背景及概述

(R)-4-羥基-2-吡咯酮是一種化學(xué)物質(zhì)，分子式是C4H7NO2。為奧拉西坦的關(guān)鍵中間體。奧拉西坦為吡咯烷酮衍生物，由意大利史克比切姆公司首次合成，作為新一代腦代謝改善藥物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過(guò)血腦屏障對(duì)特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，改善智力和記憶，臨床上用于治療健忘癥、老年性癡呆、血管性癡呆等。

制備

工業(yè)上生產(chǎn)(R)-4-羥基-2-吡咯酮的方法是通過(guò)消旋的4-氯-3-羥基丁酸乙酯的生物酶拆分，得到(R)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，再分別與疊氮化鈉或氨基鈉反應(yīng)引入氨基，然后環(huán)化得到題示物(R)-4-羥基-2-吡咯酮。

本項(xiàng)目采用不對(duì)稱催化氫化技術(shù)，將價(jià)格便宜的4-氯乙酰乙酸乙酯，以88～92%的收率，轉(zhuǎn)化為(R)-(+)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，再經(jīng)環(huán)化直接生成(R)-4-羥基-2-吡咯酮[1]。

與生物酶法和手性拆分法較之，本法避免了繁瑣的手性柝分，且溶劑的消耗量少，全過(guò)程原子經(jīng)濟(jì)性較高、生產(chǎn)效率強(qiáng)；避免使用劇毒、易爆原料；操作方便、無(wú)環(huán)境污染等優(yōu)點(diǎn);并且具有很低的原料成本優(yōu)勢(shì)，可參與國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。

實(shí)驗(yàn)操作：

將R?4?氯3?羥基丁酸乙酯40g溶解于乙醇400ml中，加入氨水，無(wú)水碳酸鈉50g，回流攪拌24小時(shí)得到含產(chǎn)物(R)-4-羥基-2-吡咯酮的粗品反應(yīng)液；粗品反應(yīng)液濃縮除去溶劑乙醇，濃縮物加入二氧六環(huán)200ml中，加入濃鹽酸5ml，100℃下攪拌5小時(shí)，大量固體析出，降溫至0℃結(jié)晶5小時(shí)，過(guò)濾得產(chǎn)品(R)-4-羥基-2-吡咯酮。

圖1 (R)-4-羥基-2-吡咯酮的合成反應(yīng)式

依本法生產(chǎn)的原料成本估價(jià)為人民幣1400-1600元/公斤，存在較大的利潤(rùn)空間。

參考文獻(xiàn)

[1]一種奧拉西坦雜質(zhì)b的制備方法.CN112724062A