背景及概述

在醫(yī)藥領(lǐng)域中，(R)-四氫呋喃甲酸作為一種重要的中間體引起了人們的關(guān)注。在1983年的《(Can.J.Chem.61，1383(1983)》中首次報道了一種有效的拆分方法。然而，該方法使用了毒性極大、價格昂貴的馬錢子堿作為拆分劑，并且存在產(chǎn)物收率低和拆分劑回收率低等問題。為了解決這些問題并使拆分過程適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的需求，研究者們進行了大量的研究，包括拆分劑和反應(yīng)溶劑的選擇等[1]。

應(yīng)用

(R)-四氫呋喃甲酸可用于制備阿夫唑嗪、特拉唑嗪等唑嗪類高血壓藥物，治療前列腺癌藥物，以及合成頭孢類抗生素中間體和手性助劑(R)-乙酰四氫呋喃。目前國內(nèi)只生產(chǎn)呋喃甲酸，尚未生產(chǎn)(R)-四氫呋喃甲酸，進口產(chǎn)品的價格高達4500元/kg，拆分后的R-四氫呋喃甲酸的價格更高達1500美元/b。由于國內(nèi)對唑嗪類產(chǎn)品的研究活躍，生產(chǎn)廠家較多，對(R)-四氫呋喃甲酸的需求將會增加。如在有機堿的條件下，3-鹵代丙胺和(R)-四氫呋喃甲酸在溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)，得到N-3-氯丙基-2-四氫呋喃甲酰胺，反應(yīng)溫度為-10℃～100℃，反應(yīng)時間為6～28小時。

制備

拆分劑(+)-二甲氯霉胺的制備

將D-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇溶解在甲酸中，然后加入甲醛，反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)時間為6小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入鹽酸，蒸發(fā)甲醛，調(diào)節(jié)溶液pH值，得到(+)-二甲氯霉胺。

(R)-四氫呋喃甲酸的制備

將(+)-二甲氯霉胺溶解在甲酸與乙酸乙酯的混合溶劑中，然后滴加(-)-2-四氫呋喃甲酸溶液，反應(yīng)溫度為60～70℃，反應(yīng)時間為0.5小時。過濾得到(+)-胺-(-)酸鹽晶體，經(jīng)處理后得到(R)-四氫呋喃甲酸。以上晶體經(jīng)過一系列處理后，得到拆分劑(+)-二甲氯霉胺和(R)-四氫呋喃甲酸。

圖1 (R)-四氫呋喃甲酸的合成反應(yīng)式

參考文獻

[1]王榮耕. (2002). 四氫呋喃甲酸. 精細(xì)與專用化學(xué)品, 10(20), 19-20.