介紹

2?[1?(乙基磺?；??3?氮雜環(huán)丁亞基]乙腈是合成口服的JAK激酶1和2的抑制劑巴瑞克替尼的關鍵中間體之一。其四元環(huán)結構具有不穩(wěn)定性，合成難度較大。

圖一 2?[1?(乙基磺?；??3?氮雜環(huán)丁亞基]乙腈

制備

一種2?[1?(乙基磺?；??3?氮雜環(huán)丁亞基]乙腈的制備方法，具體包括以下步驟：

（1）在反應瓶中加入甲苯1000ml，攪拌下加入3?氧代氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽107.5g和乙二醇155.1g，再加對甲苯磺酸25.8g，加畢保溫110℃反應12小時，冷卻至室溫，加碳酸鉀208.5g，攪拌6小時后，減壓濃縮至干，以二氯甲烷800ml和水400ml攪拌溶解，分液后以無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得中間體Ⅰ，類白色固體104.9g，產率91.1%。

（2）在反應瓶中加入二氯甲烷1000ml，開啟攪拌，加入三乙胺181.8g和中間體Ⅰ104.9g，以冰鹽浴冷卻至?10℃~0℃，緩緩滴加乙基磺酰氯177.5g，加畢反應1小時，加水400ml洗滌，有機相濃縮至干，以乙酸乙酯300ml重結晶，過濾烘干，得中間體Ⅱ，類白色粉末180.7g，產率95.7%。

（3）在反應瓶中加入四氫呋喃1500ml，攪拌下加入中間體Ⅱ180.7g、氰基乙酸乙酯192.1g和醋酸鈉107.4g，加畢后升溫50℃~60℃反應24小時，減壓濃縮至干，加乙酸乙酯800ml和水300ml，攪拌溶解并分液，有機相以無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮至干，得中間體Ⅲ，淺灰色固體211.8g，產率94.1%。

（4）在反應瓶中加入二甲基亞砜800ml和水80ml，攪拌下加入中間體Ⅲ211.8g和氯化鋰69.5g，保溫90℃~100℃反應16小時，反應結束后，減壓濃縮至干，加二氯甲烷800ml和水300ml，攪拌溶解并分液，有機相干燥后減壓濃縮至干，以乙酸乙酯600ml升溫溶解，加活性炭脫色，熱濾并濃縮至約350ml，冷卻析晶，過濾后烘干得2?[1?(乙基磺?；??3?氮雜環(huán)丁亞基]乙腈，類白色粉末123.8g，產率81.1%。1H NMR (400 MHz , DMSO? d6) δ 5 .89 (d , J=2 .4 Hz , 1H) , 4 .74?4 .77 (m , 2H) , 4 .62?4 .66 (m , 2H) , 3 .13?3 .19 (m , 2H) , 1 .20?1 .25 (m , 3H)[1]。

圖二 2?[1? (乙基磺?；? ?3?氮雜環(huán)丁亞基]乙腈的制備

參考文獻

[1]南京煥然生物科技有限公司.2-[1-(乙基磺?；?-3-氮雜環(huán)丁亞基]乙腈的制備方法:202210042765.6[P].2022-04-22.