背景及概述

1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪，英文1-Methyl-4-(piperidin-4-yl)piperazine，CAS號160192-01-6，屬于雙環(huán)脂環(huán)叔胺類醫(yī)藥中間體，分子融合甲基哌嗪、4-取代哌啶雙氮雜環(huán)骨架，具備多堿性反應(yīng)位點(diǎn)，是中樞神經(jīng)類、抗組胺、5-HT受體靶向小分子藥物合成核心砌塊，廣泛應(yīng)用于原料藥CDMO、新藥篩選工藝開發(fā)。

特性

1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪為無色至淺淡黃色透明油狀液體，帶有脂肪胺典型刺激性氣味，極易吸潮，可與水、甲醇、二氯甲烷、THF任意混溶。分子哌嗪環(huán)N1甲基叔胺、N4仲胺、哌啶環(huán)仲胺，堿性存在梯度差異，可實(shí)現(xiàn)選擇性烷基化、酰胺化、還原胺化、成鹽等分步修飾。哌啶環(huán)提供良好脂溶性，甲基哌嗪片段優(yōu)化分子水溶性與靶點(diǎn)氫鍵結(jié)合能力，雙環(huán)飽和雜環(huán)無共軛結(jié)構(gòu)，代謝穩(wěn)定性優(yōu)于芳香含氮母核。

合成路線

以4-哌啶酮鹽酸鹽、N-甲基哌嗪為原料，經(jīng)還原胺化一步縮合制備1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪[1]，氰基硼氫化鈉或鈀碳加氫還原為常用還原體系，反應(yīng)條件溫和，粗品經(jīng)減壓精餾提純，總收率穩(wěn)定80%以上，原料工業(yè)化供應(yīng)充足，適合批量原料藥配套生產(chǎn)；實(shí)驗(yàn)室小試可采用酮亞胺中間體分步合成，異構(gòu)體雜質(zhì)更易控制。

圖1 1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪的合成反應(yīng)式

應(yīng)用

1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪用于5-羥色胺、多巴胺受體調(diào)節(jié)劑制備，針對精神分裂、焦慮抑郁、偏頭痛候選藥物，雙環(huán)氮雜環(huán)可精準(zhǔn)匹配中樞受體結(jié)合口袋，調(diào)節(jié)藥物血腦屏障穿透效率；1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪是第二代長效抗組胺藥中間體，相比單環(huán)哌嗪衍生物，副作用更低、作用時長更長；胃腸動力、抗嘔吐藥物側(cè)鏈構(gòu)建，通過氨基修飾調(diào)節(jié)分子對胃腸道受體親和力。同時作為有機(jī)合成配體前體，雙氮原子可與過渡金屬形成穩(wěn)定螯合環(huán)，用于不對稱催化反應(yīng)研發(fā)。

綜合來看，1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪雙雜環(huán)結(jié)構(gòu)獨(dú)特、氨基位點(diǎn)可選擇性衍生、合成工藝成熟，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗過敏藥物研發(fā)高頻使用的關(guān)鍵砌塊，伴隨精神類創(chuàng)新藥研發(fā)提速，上下游產(chǎn)業(yè)鏈配套需求持續(xù)走高，在精細(xì)醫(yī)藥中間體領(lǐng)域具備穩(wěn)定產(chǎn)業(yè)應(yīng)用價值。

參考文獻(xiàn)

[1]US5922717 A1, ;.