背景及概述

2-氰基-4-甲基吡啶，CAS編號1620-76-4，分子量118.14，又稱4-甲基-2-吡啶甲腈，是吡啶雜環(huán)類核心精細(xì)化工中間體，廣泛用于創(chuàng)新藥、農(nóng)用化學(xué)品合成領(lǐng)域，是醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈中不可或缺的基礎(chǔ)雜環(huán)原料。

特性

2-氰基-4-甲基吡啶為白色或類白色結(jié)晶粉末，微溶于水，易溶于乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑，常溫密封避光儲存即可長期保質(zhì)，分子結(jié)構(gòu)有吡啶環(huán)、2位氰基、4位甲基三類活性官能團(tuán)，反應(yīng)位點(diǎn)豐富、衍生路徑多元。氰基可水解生成酰胺、羧酸，還原得到氨基、醛基；4位甲基可氧化為醛、羧基，吡啶環(huán)氮原子具備配位與成鹽能力，適配水解、還原、氧化、偶聯(lián)、環(huán)合等多類有機(jī)反應(yīng)，是構(gòu)建含吡啶骨架藥物分子的關(guān)鍵砌塊。

合成路線

以4-甲基吡啶為起始原料，先經(jīng)氧化制備4-甲基吡啶-N-氧化物，再通過三甲基氰硅烷氰化取代一步引入氰基制備2-氰基-4-甲基吡啶[1]，反應(yīng)收率可達(dá)80%左右，工藝條件溫和、副產(chǎn)物易分離，適合批量生產(chǎn)；實(shí)驗(yàn)室小試也可采用亞磷酸酯體系催化氰化，操作簡便，純化僅需簡單柱層析即可得到高純度產(chǎn)物。

圖1 2-氰基-4-甲基吡啶的合成反應(yīng)式

應(yīng)用

2-氰基-4-甲基吡啶多用于合成抗腫瘤、中樞神經(jīng)、心血管、降糖類創(chuàng)新藥物。經(jīng)氰基水解、甲基氧化后得到的4-甲基-2-吡啶羧酸，是激酶抑制劑、G蛋白受體拮抗劑的關(guān)鍵母核；通過氰基還原得到的2-氨甲基-4-甲基吡啶，可用于構(gòu)建小分子靶向藥側(cè)鏈，調(diào)節(jié)藥物水溶性與靶點(diǎn)結(jié)合能力。同時可作為農(nóng)用雜環(huán)中間體，合成新型吡啶類殺菌劑、植物生長調(diào)節(jié)劑，依托吡啶環(huán)抑菌活性提升農(nóng)藥作用周期，降低環(huán)境殘留風(fēng)險。

參考文獻(xiàn)

[1]Fife, Wilmer K.[J]Journal of Organic Chemistry, 1983 , vol. 48, # 8 p. 1375 - 1377.