背景及概述

2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛，CAS號(hào)123015-57-2，分子量192.00，屬于多取代嘧啶雜環(huán)醫(yī)藥中間體，分子同時(shí)承載氨基、兩個(gè)氯原子、醛基多重活性官能團(tuán)，是激酶抑制劑、除草劑、抗菌藥物合成的核心砌塊，在原料藥CDMO、新藥篩選領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。

特性

2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛為白色至淺黃結(jié)晶固體，不溶于水，易溶于二氯甲烷、四氫呋喃、DMF等極性有機(jī)溶劑，在醇類溶劑中溶解度中等。2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛分子5位醛基可發(fā)生還原胺化、羥醛縮合、氧化、加成反應(yīng)；4、6位氯原子是典型親核取代位點(diǎn)，可與胺、醇、肼發(fā)生取代，構(gòu)建各類嘧啶側(cè)鏈；2位氨基能參與酰胺化、重氮化、環(huán)合反應(yīng)。多官能團(tuán)協(xié)同作用，可高效搭建復(fù)雜嘧啶母核，適配偶聯(lián)、環(huán)化、還原等多種有機(jī)合成工藝。

合成

以2-氨基-4,6-二氯嘧啶為起始原料，經(jīng)Vilsmeier-Haack甲酰化反應(yīng)一步引入5位醛基制備2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛[1]，原料易得，反應(yīng)可控，粗品經(jīng)重結(jié)晶即可提純，收率穩(wěn)定75%以上，適合規(guī)?；慨a(chǎn)；實(shí)驗(yàn)室小批量合成可通過低溫控溫減少多取代雜質(zhì)，提升成品純度。

圖1 2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛的合成反應(yīng)式

用途

2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛多用于制備JAK、BTK等靶向激酶抑制劑，嘧啶環(huán)為藥物與蛋白靶點(diǎn)結(jié)合的關(guān)鍵骨架，醛基作為連接臂，可接入不同藥效基團(tuán)，調(diào)控分子脂溶性、水溶性與細(xì)胞滲透性。同時(shí)可作為農(nóng)用化學(xué)品中間體，合成嘧啶類選擇性除草劑、抑菌劑，依靠雙氯取代提升對(duì)雜草、致病菌的抑制活性，降低農(nóng)作物藥害。此外，2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛可用于制備熒光探針、有機(jī)合成配體，依托共軛嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)微量生物分子標(biāo)記檢測(cè)。

參考文獻(xiàn)

[1]Wainwright, Philip; Maddaford, Adrian; Simms, Michael; Forrest, Neil; Glen, Rebecca; Hart, James; Zhang, Xiurong; Pryde, David C.; Stephenson, Peter T.; Middleton, Donald S.; Guyot, Thierry; Sutton, Scott C.[J]Synlett, 2011 , # 13 p. 1900 - 1904.