簡介

1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪為白色至類白色結(jié)晶性固體，熔點約138–141 °C，易吸潮。易溶于氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇及水；該分子呈雙氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，堿性較強(qiáng)，其游離堿在空氣中易吸收CO?生成碳酸鹽，固體宜于干燥、惰性氣體保護(hù)下低溫避光保存。

1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪的性狀

合成

方法一：將1-芐基-4-哌啶酮749 g、1-甲基哌嗪794 g和5 wt%鈀/碳催化劑（50%含水量）37.5 g裝入容量為3L的高壓釜中，氫氣壓力4MPa，溫度60℃，反應(yīng)3小時。然后加熱至160℃，在相同溫度下反應(yīng)5小時，反應(yīng)完成。反應(yīng)完成后，冷卻，過濾反應(yīng)混合物，過濾掉5 wt%鈀/碳催化劑，過濾后的殘渣用甲苯洗滌，用氣相色譜內(nèi)標(biāo)法對所得1-甲基-4-（哌啶-4-基）哌嗪的濾液進(jìn)行定量分析。含有579 g（產(chǎn)率80%）1-甲基-4-（哌啶-4-基）哌嗪。經(jīng)簡單蒸餾得到純度為98.7%的1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪（蒸餾回收率61%）[1]。

方法二：加入反應(yīng)物tert-Butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate（20.0 g, 0.1 mol）、n-甲基哌嗪（11.0 g, 0.11 mol）、乙酸（0.6 g, 0.01 mol）和乙醇（100 mL）的混合物，用鹽冰冷卻浴冷卻至-10℃。攪拌1小時，加入NaBH4 (4.2 g, 0.11 mol)，每份20份。將反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌4h，加入飽和NH4Cl水溶液（20ml）淬火。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液以去除乙醇。用水（100 mL）稀釋殘留物，用乙酸乙酯（2×200 mL）提取。在無水MgSO4上干燥組合有機(jī)層，并通過過濾去除干燥劑。在減壓下除去溶劑得到標(biāo)題化合物1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪[2]。

胺化試劑

1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪用作芳香鹵化物的胺化試劑，可在溫和條件下與缺電子芳鹵發(fā)生SNAr反應(yīng)，快速引入哌啶-哌嗪雙環(huán)胺基。例如：5-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-吡唑[1,5-a]吡啶-3-?；奏?2-胺與4-(哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-羧酸酯在DMA、DIPEA中100 °C反應(yīng)5 h；補加1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪繼續(xù)100°C 2 h 后靜置過夜?；旌衔锝?jīng)SCX柱、NH?/MeOH洗脫得到1-Piperazinecarboxylicacid,4-[[4-[4-[(5-chloro-4-pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl-2-pyrimidinyl)amino]-5-methoxy-2-nitrophenyl]-1-piperazinyl]carbonyl]-, 1,1-dimethylethyl ester (ACI)[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] One-step preparation of piperidines by reductive amination. Assignee: Koei Chemical Co., Ltd. Inventors: Nakamura, Ryosuke; et al.

[2] Xu, Huashen; et al. Synthesis and technology of anticancer drug Gilteritinib fumarate was studied. Russian Chemical Bulletin (2023), 72(8), 1921-1928.

[3] Discovery of a Potent and Selective EGFR Inhibitor (AZD9291) of Both Sensitizing and T790M Resistance Mutations That Spares the Wild Type Form of the Receptor. Journal of Medicinal Chemistry (2014), 57(20), 8249-8267.