Molnupiravir（EIDD-2801）作為新一代抗新冠口服藥物，近期被報(bào)道可有效降低感染患者的住院和死亡率。該藥物具有代謝穩(wěn)定性高、生物利用度高、肺分布率高和廣譜低毒等優(yōu)點(diǎn)。該化合物最初是由默克公司開發(fā)，合成路線于2019年開發(fā)完成，5步反應(yīng)，最高收率僅為17%。中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)李志裕教授團(tuán)隊(duì)在《藥學(xué)學(xué)報(bào)》英文刊2021年11期發(fā)表短訊，對(duì)molnupiravir合成工藝進(jìn)行研究，以期獲得易于放大、操作簡(jiǎn)便且更為經(jīng)濟(jì)的路線。
該論文研究路線以易得原料尿苷出發(fā)，通過四步反應(yīng)，總收率58%獲得百克級(jí)EIDD-2801。在研究過程中，通過對(duì)反應(yīng)條件的摸索，可以經(jīng)一步縮合反應(yīng)獲得關(guān)鍵羥胺中間體，避免了原路線操作復(fù)雜收率較低的問題。此外，在最后水解保護(hù)基的過程中，作者通過探討發(fā)現(xiàn)，三氟乙酸可以高收率、高選擇性地對(duì)丙酮叉進(jìn)行脫除。最終所得合成路線，具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、收率較高、易于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
此外，作者還通過夏普利值（Shapley value）和DTR回歸決策樹模型對(duì)關(guān)鍵步驟中的反應(yīng)試劑、溫度和反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了計(jì)算，并獲得最優(yōu)條件，有望應(yīng)用于在公斤級(jí)規(guī)模的合成工藝中。
參考文獻(xiàn)
Preparing anti-SARS-CoV-2 agent EIDD-2801 by a practical and scalable approach, and quick evaluation via machine learning
Zhen Qin, Bin Dong, Renbing Wang, Dechun Huang, Jubo Wang*, Xi Feng, Jinlei Bian*, Zhiyu Li*
Acta Pharm Sin B 2021;11(11):3678-3682