介紹

(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸是合成LCZ696關鍵中間體。

圖一 (R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸

合成

以往合成的缺點

1）以釕化合物為催化劑促進的不對稱氫化還原：

以（R, E）-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊酸為起始物料，經過不對稱氫化得到目標產物。該路線的缺點是還原過程中需要用到價格昂貴且不可回收的催化劑二碘代（對-傘花烴）釕（II）二聚體及配體SL-M004-1，該方法對氧極其敏感，需要對溶劑進行脫氣處理，并且反應過程中需要嚴格無氧，反應條件較苛刻，無論成本還是反應條件，均非常不適合大生產。

2）以Pd/C或Pt/C為催化劑促進的氫化還原：

以（4R）-5-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-4-[[叔丁氧羰基]氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯作為起始物料，經過Pd/C催化氫化，得到目標化合物的消旋體，再經過柱層析得到（2R, 4S）-4-([1,1'-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丁酸乙酯，水解獲得目標產物。該路線的缺點是產品純化過程中需要柱層析，操作繁瑣，收率低，產能小，不利于工業(yè)化生產。

新合成方法

將乙酸異丙酯（750mL）、氫氧化鋰（10.6g，0.44mol）配成的750mL水溶液、化合物ii（150g，0.37mol）、堿性蛋白酶（9g）與10% Pd/C（1.3g）依次置于2000mL高壓釜中，氮氣置換3次，充氫氣至0.8MPa，升溫至35℃，反應15h。降溫，過濾除掉Pd/C與堿性蛋白酶，分液，水相轉移至1000mL三口瓶中，攪拌條件下滴加乙酸，析出白色固體(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸，過濾，烘干，得108.3g，收率76.3%，化學純度99.8%，光學純度99.3%[1]。

圖二 (R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的合成

參考文獻

[1]劉慶春,孫建,陳會來,等. 一種LCZ696關鍵中間體的制備方法[P]. 山東省：CN201610699853.8,2020-11-03.