介紹

(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸是沙庫巴曲合成的關鍵中間體。

圖一 (R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸

合成

將(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸乙酯固體溶解在乙醇中，加熱至45°C，滴加氫氧化鈉溶液（濃度：17.6%，24g）反應3h；反應完成后，過濾，用乙醇洗滌，在45°C下滴加冰醋酸（濃度12%），將pH值調(diào)節(jié)至5-7；冷卻至0°C并攪拌1小時，過濾，用水洗滌，真空干燥濾餅，得到目標產(chǎn)物(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸，收率為82.7%；色譜純度為99.05%。

圖二 (R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的合成

將（R）-5-聯(lián)苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-亞甲基戊酸（0.38 g，1 mmol）、Pd（PPh3）4（70 mg，0.06 mmol）、PPh3（31.5 mg，0.12 mmol）和碳酸氫鈉（0.27 g，3.2 mmol）在10 mL二甲苯中的混合物加熱回流，攪拌過夜，得到(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸[2]。

圖三 (R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的合成2

應用

在空氣氣氛下，將(R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸38.1g（0.1mol）放入清潔的反應燒瓶中，將乙酸鎳四水合物373.5mg（1.5mmol），（R，R）-（-）-N，N'-雙（3,5-二叔丁基亞水楊基）-1,2-環(huán)己二胺815mg（1.5mol）和甲酸銨37.8g（0.6mol）溶解在500mL乙醇溶劑中，攪拌混合均勻，加熱，混合物在55°C下攪拌8小時進行不對稱還原反應。反應后，乙醇減壓蒸餾除去，向殘余物中加入30g硅藻土和300mL乙酸異丙酯，攪拌1小時并過濾后，將所得濾液加熱回流，在2小時內(nèi)滴加800mL正庚烷，然后緩慢冷卻至室溫。當冷卻速率為5/小時時，大量晶體沉淀。將所得晶體過濾并在40°C下真空干燥，得到白色固體產(chǎn)物（2R，4S）-5-聯(lián)苯-4-基-4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基戊酸化合物35.1g，產(chǎn)率為91.9%[3]。

圖四 (R,E)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基-2-戊烯酸的應用

參考文獻

[1]張曉霞,劉洋,楊峰,等.一種沙庫巴曲關鍵中間體的合成方法[P].浙江省:CN202210348058.X,2022-07-29.

[2]HOOK ,David,ZHOU , et al.PROCESS FOR THE PREPARATION OF INTERMEDIATES FOR THE MANUFACTURE OF NEP INHIBITORS[P].WO2011EP64410,2012-03-01.

[3]周麗萍,陳云華,葉海偉,等.一種沙庫比曲中間體的制備方法[P].浙江省:CN202010269506.8,2020-06-12.