介紹

吉格列汀酒石酸鹽，中文別名吉格列汀，它是一種新型二肽基肽酶?4(DPP?4)抑制劑類藥物的口服抗高血糖劑(抗糖尿病藥物)。于2012年被韓國食品和藥物管理局批準用于治療2型糖尿病。吉格列汀是由LG生命科學公司發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的，現(xiàn)在是第六種被批準用于治療2型糖尿病的DPP?4抑制劑。

圖一 吉格列汀酒石酸鹽

合成

吉格列汀酒石酸鹽目前的制造方法，存在著生產(chǎn)和成本高、步驟繁瑣的缺點。目前合成方法大多需要經(jīng)歷10?15個步驟，其中為構筑二氟含氮雜環(huán)需要4?5步，這使得合成效率大大降低。對吉格列汀的合成方法進行了進一步的研究和改進，設計了鈀催化乙烯氣，一氧化碳，N?芐基?2?溴?2,2?二氟乙酰胺一步法構建1?芐基?3,3?二氟哌啶?2,6?二酮，經(jīng)歷還原得到1?芐基?3，3?二氟哌啶，利用市售的叔丁氧羰基?L?天冬氨酸?4?叔丁酯還原得到相應的醇，將醇轉化為相應的碘代化合物，再將其與鈀碳還原1?芐基?3,3?二氟哌啶還原的產(chǎn)物偶聯(lián)，最后經(jīng)歷一步氧化得到合成吉格列汀的重要中間體。

圖二 吉格列汀酒石酸鹽的合成

上游產(chǎn)品

(S)?3?((叔丁氧基羰基)氨基)?4?(5,5?二氟?2?氧代哌啶?1?基)丁酸叔丁酯是吉格列汀酒石酸鹽合成的前體，利用鈀催化乙烯氣，一氧化碳，N?芐基?2?溴?2,2?二氟乙酰胺一步法構建1?芐基?3,3?二氟哌啶?2,6?二酮，經(jīng)歷還原得到1?芐基?3,3?二氟哌啶，利用市售的叔丁氧羰基?L?天冬氨酸?4?叔丁酯還原得到相應的醇，將醇轉化為相應的碘代化合物，再將其與鈀碳還原1?芐基?3,3?二氟哌啶的產(chǎn)物偶聯(lián)，最后經(jīng)歷一步氧化得到它[1]。

參考文獻

[1]吳小鋒,包志鵬,徐鑑興. 一種吉格列汀藥物前體的制備方法[P]. 遼寧?。篊N202211069511.X,2024-03-12.