背景及概述

6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(簡(jiǎn)稱DON)是一種谷氨酰胺拮抗劑，由于其與谷氨酰胺的結(jié)構(gòu)相似性，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸可以進(jìn)入其催化中心并通過(guò)共價(jià)結(jié)合或烷基化來(lái)抑制其活，可以非常廣譜且有效的抑制以谷氨酰胺為底物的多種酶的活性。目前，該化合物有研究用于腫瘤等疾病的治療。

應(yīng)用領(lǐng)域

6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸屬于谷氨酞胺拮抗劑，具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，但無(wú)法區(qū)分正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞，在臨床試驗(yàn)中，存在嚴(yán)重的胃腸毒副作用，病人會(huì)出現(xiàn)腹瀉、嘔吐等癥狀。最終，臨床試驗(yàn)被暫停，但其抗腫瘤作用越來(lái)越受到重視，人們著重于研究6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸前藥的制備。6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸的毒性源自藥效作用機(jī)理，常規(guī)的結(jié)構(gòu)修飾無(wú)法在保持藥效的情況下實(shí)現(xiàn)減毒作用，只有通過(guò)引入具有特異性識(shí)別功能的靶向基團(tuán)，設(shè)計(jì)合成腫瘤靶向性6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸前藥，選擇性地將藥物遞送至病灶部位，才能降低對(duì)正常細(xì)胞、組織和器官的毒性作用，從而提高其治療窗。

此外，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸代謝干預(yù)后的銀屑病病變處皮膚增厚明顯減少，免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)減少，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸能夠有效抑制炎癥局部免疫反應(yīng)；同時(shí)，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸緩解了銀屑病脾臟腫大現(xiàn)象，對(duì)銀屑病的炎性免疫反應(yīng)也進(jìn)行了有效抑制；通過(guò)檢測(cè)銀屑病皮膚炎癥部位促炎因子的表達(dá)，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸也抑制了此類基因的表達(dá)，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸有效減輕了銀屑病的癥狀。

制備

以谷氨酸為起始物料制備6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸[1]，其合成反應(yīng)式如下圖所示。

圖1 6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸的合成反應(yīng)式

參考文獻(xiàn)

[1]Journal of the American Chemical Society, , vol. 80, p. 3941,3943.