簡(jiǎn)介

DON(6?重氮?5?氧代?L?正亮氨酸)是一類谷氨酰胺拮抗劑，可阻斷細(xì)胞的谷氨酰胺代謝，從而殺傷細(xì)胞。但該藥無法區(qū)分正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞，在臨床試驗(yàn)中，存在嚴(yán)重的胃腸毒副作用，病人會(huì)出現(xiàn)腹瀉、嘔吐等癥狀。最終，臨床試驗(yàn)被暫停。近年來，美國約翰 斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的芭芭拉·斯盧謝爾課題組將6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸進(jìn)行化學(xué)修飾，合成了一種DRP?104前藥。

制備方法

①取17.7g芴甲氧羰基?天冬氨酸?β?叔丁酯(Fmoc?Asp(OtBu)?OH)于反應(yīng)瓶中，加入180ml無水乙醇進(jìn)行溶解，充分混勻后，加入2.75ml二氯亞砜進(jìn)行室溫反應(yīng)。

②將第①步得到的2.69g產(chǎn)物置于反應(yīng)瓶中，加入20ml二氯甲烷攪拌溶解，再加入0.7ml三氟乙酸進(jìn)行反應(yīng)。

③將第②步得到的2g產(chǎn)物置于反應(yīng)瓶中，加入25ml四氫呋喃進(jìn)行溶解，并加入1.05當(dāng)量的三乙胺，隨后再加入1.05當(dāng)量的氯甲酸異丁酯，反應(yīng)一段時(shí)間后進(jìn)行初步的抽濾、濃縮，之后用25ml乙腈溶解并加入3.5當(dāng)量的三甲基硅烷重氮甲烷反應(yīng)過夜。

④將第③步得到的100mg產(chǎn)物置于反應(yīng)瓶中，用4ml二氯甲烷進(jìn)行溶解，加入60μL哌啶進(jìn)行攪拌反應(yīng)，得到6?重氮?5?氧代?L?正亮氨酸(DON)。

應(yīng)用

專利CN201811063773.9介紹了6?重氮?5?氧代?L?正亮氨酸在制備預(yù)防或治療肝癌藥物中的應(yīng)用，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸能夠抑制肝癌細(xì)胞系的增殖從而抑制肝細(xì)胞肝癌的生長(zhǎng)，并能夠抑制其遷移和侵襲能力，進(jìn)一步減少肝細(xì)胞肝癌轉(zhuǎn)移的可能性。因此可用于治療或/和預(yù)防肝細(xì)胞癌及其某些轉(zhuǎn)移性腫瘤，對(duì)肝細(xì)胞肝癌的惡性增殖及轉(zhuǎn)移性具有良好的抑制作用。

參考文獻(xiàn)

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[2] 重慶醫(yī)科大學(xué). 6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸在制備預(yù)防或治療肝癌藥物中的應(yīng)用:CN201811063773.9[P]. 2018-12-21.