2-溴-6-氟苯甲醚是一類關(guān)鍵中間體，WO2013/28474、WO2014/126944、EP2744499公開(kāi)了如下合成2-溴-6-氟苯甲醚化合物I的路線：

上述合成方法中，在合成2-溴-6-氟苯甲醚化合物I的過(guò)程中第一步反應(yīng)用到了易制爆試劑硝酸做硝化，同時(shí)產(chǎn)生大量的廢水；第二步反應(yīng)用到了劇毒品試劑碘甲烷上甲基，不利于工業(yè)化放大生成。

制備方法

一種2-溴-6-氟苯甲醚的制備方法，所述制備方法按照下述合成路線進(jìn)行：

具體步驟為：

(1)3,4-二氟硝基苯與溴代丁二酰亞胺發(fā)生親電取代反應(yīng)，生成化合物III；

(2)化合物III與甲醇鈉反應(yīng)生成化合物IV；

(3)化合物IV經(jīng)保險(xiǎn)粉還原生成化合物V；

(4)化合物V經(jīng)重氮化脫氨基生成化合物I；即所述2-溴-6-氟苯甲醚。

步驟(1)中，親電取代反應(yīng)的過(guò)程為：3,4-二氟硝基苯在濃硫酸條件下，與溴代丁二酰亞胺反應(yīng)生成化合物III。

步驟(1)中，濃硫酸的質(zhì)量濃度為98％。3,4-二氟硝基苯與溴代丁二酰亞胺的摩爾比為1:1.1～1.5；親電取代反應(yīng)的溫度為20～60℃，反應(yīng)時(shí)間為2～12h。

步驟(2)中，化合物III與甲醇鈉的摩爾比為1:1.1～1.5；反應(yīng)條件為：溫度為40～60℃，反應(yīng)時(shí)間為2～6h。步驟(2)中，反應(yīng)溶劑為甲醇。

步驟(3)中，化合物IV與保險(xiǎn)粉的摩爾比為1:2.0～5.0；反應(yīng)條件為：溫度為40～80℃，反應(yīng)時(shí)間為2～6h。步驟(3)中，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、水中的一種或多種。

步驟(4)中，重氮化脫氨基反應(yīng)為：化合物V與亞硝酸異戊酯發(fā)生重氮化反應(yīng)，進(jìn)一步反應(yīng)生成化合物I。

化合物V與亞硝酸異戊酯的摩爾比為1:1.1～1.3；反應(yīng)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺；反應(yīng)條件為：溫度為50～70℃，反應(yīng)時(shí)間為2～6h。

本發(fā)明有益的技術(shù)效果在于：

本發(fā)明以3,4-二氟硝基苯為起始原料的全合成路線過(guò)程中，避免了大量易制毒、易制爆試劑，同時(shí)原料價(jià)格低廉，使得整個(gè)合成過(guò)程不僅污染小，易處理，且各步驟中最低的收率也達(dá)79％，總收率也達(dá)44％左右。

參考文獻(xiàn)

CN113372200A