介紹

4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽是一種醫(yī)藥中間體，主要用于合成血小板凝結(jié)抑制劑如噻氯吡啶、氯吡格雷、普拉格雷等藥物。

4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽

合成

將32.7g（0.17mol）對(duì)甲苯磺酰氯、40  ml二氯甲烷放入反應(yīng)瓶中，降溫至-5℃，加入20g（0.16mol）2-噻吩乙醇。緩慢滴加28.4g（0.28  mol）三乙胺，反應(yīng)液溫度保持在0℃左右。加畢，保溫反應(yīng)2h后升至室溫。待原料2-噻吩乙醇消耗完畢，抽濾，用少量二氯甲烷洗滌固體，濾液用50ml飽和碳酸氫鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮濾液，冷凍析出淺褐色固體，過(guò)濾，用少量石油醚洗滌至白色，即為對(duì)甲苯磺酸-2-噻吩乙酯42.5g，收率96.5%（HPLC純度99%）。

將5.64g（0.02mol）對(duì)甲苯磺酸-2-噻吩乙酯、30ml甲酰胺，4 .20g（0.08mol）甲酸（88％）放入反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至80℃反應(yīng)8.5小時(shí)，降溫，反應(yīng)液中加入60ml水，二氯甲烷萃?。?0ml×3），合并有機(jī)相，依次用50ml飽和碳酸氫鈉、50ml飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得淺黃色液體N-2-噻吩乙基甲酰胺，收率83.5%。

將1.0  g（6.44  mmol）N-2-噻吩乙基甲酰胺溶于4ml三氟乙酸中，室溫下攪拌至原料消耗完畢，減壓回收三氟乙酸，殘留液倒入冰水中，用氯仿萃取，依次用水、碳酸鈉溶液洗滌有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶，所得產(chǎn)物可直接用于下步反應(yīng)（也可重結(jié)晶后用于下步反應(yīng)）；

將上步得到的6 ,7-二氫噻吩并[3 ,2-c]吡啶溶于30ml甲醇中，室溫下分批加入0.44g（11.6mmol）NaBH4，繼續(xù)室溫反應(yīng)2h，回收甲醇，殘留物溶于30ml甲苯中，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾通入氯化氫氣體析出，過(guò)濾得4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽，收率96.52%。

參考文獻(xiàn)

[1]邢俊德,嚴(yán)曙明,盧建軍,等. 一種4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽的合成方法[P]. 山西?。篊N201610996925.5,2018-12-28.