背景及概述^[1][2]

他達拉非（Tadalafi）是一種磷酸二酯酶5抑制劑，由葛蘭素史克公司 (GSK) 最初研發(fā)，并隨后轉(zhuǎn)讓給ICOS公司，后由ICOS和禮來(EliLillv)聯(lián)合開發(fā)。2003年經(jīng)FDA 批準，作為治療男性勃起功能障礙 (MED) 的藥物在美國上市。后來發(fā)現(xiàn)該藥物的另外一種臨床應用是治療肺動脈高壓。與同類藥物相比，其具有選擇性高，半衰期長，患者有更大的自主性等優(yōu)點。

制備^[1]

一種他達拉非的制備方法，包括如下步驟：

（1）（1R,3R)-1，2，3，4-四氫-2-氯乙?；?1-（3.4-亞甲基二氧苯基）-9-H-吡啶并（3,4-b）吲哚-3-羧酸甲酯(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-2-氯乙?；?1-(3,4-亞甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯與甲胺水溶液在N,N-二甲基甲酰胺中控溫反應，加純水析晶后用溶劑洗滌得到他達拉非粗品；

（2）他達拉非粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺后，用溶劑和純水重結(jié)晶后得到他達拉非純品。

藥理作用^[2]

藥物用于勃起功能障礙(ATC編碼G04BE)。他達拉非是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性、可逆性抑制劑。當性刺激導致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達拉非抑制，使陰莖海綿體內(nèi)cGMP水平提高。這導致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產(chǎn)生勃起。如無性刺激，他達拉非不發(fā)生作用。體外研究顯示他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺和大腦內(nèi)的一種酶。他達拉非對PDE5的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強。

他達拉非對PDE5的作用比對心臟、腦、血管、肝和其他臟器肝和其他臟器中發(fā)現(xiàn)的PDE1.PDE2.PDE4等的作用強10，000倍以上。他達拉非對PDE5的作用比對心臟、血管中發(fā)現(xiàn)的PDE3的作用強 10，000倍以上。對PDE5的選擇性超過PDE3很重要，因為PDE3與心肌收縮力有關。此外，他達拉非對PDE5的作用強度是對PDE6的近700 倍，后者存于視網(wǎng)膜，參與光傳導。

他達拉非對PDE5的作用強度比對PDE7-10高10，000倍以上。1054名患者在家參與的三項研究確定了患者對他達拉非的反應時間。與安慰劑相比，本品被證實在服藥后短至16分鐘，長達36小時內(nèi)對勃起功能、進行成功性交的能力、達到達到和維持成功性交的勃起的能力均有統(tǒng)計學意義上的顯著改善。

臨床應用和適應癥^[2]

治療男性勃起功能障礙。需要性刺激以使本品生效。他達拉非不能用于女性。

主要參考資料

[1] CN201410483166.3 一種他達拉非的制備方法

[2] 他達拉非片說明書