介紹
2-重氮乙酰乙酸對硝基芐酯的化學式為C11H9N3O5，外觀為淡黃色結晶粉末。其分子結構核心是一個乙酰乙酸（acetoacetic acid）骨架，即一個乙酸（CH?COOH）的α-碳上連接一個酮基（-CO-）。其結構可以表示為CH?-CO-CO-R。重氮基團（-N?）連接在乙酰乙酸的α-碳上，形成2-重氮乙酰乙酸。乙酰乙酸的羧基（-COOH）被對硝基芐酯基團取代，具體為對硝基苯甲酸（p-nitrobenzoic acid）的酯化產(chǎn)物。
圖一 2-重氮乙酰乙酸對硝基芐酯
應用
2- 重氮乙酰乙酸對硝基芐酯是合成新一代抗生素如亞胺培南、帕尼培南等碳青霉烯類抗生素的關鍵中間體，培南類藥物抗菌譜廣，是近年來在市場上發(fā)展最快的一類藥物之一。
合成
在裝有蒸餾裝置的1000L干燥的三口瓶中，依次加入甲苯500ml、對硝基芐醇76.6g(500mmol)和乙酰乙酸乙酯68.3g(525mmol)，升溫至內(nèi)溫為110℃左右，開始反應。TLC監(jiān)測反應(展開劑:乙酸乙酯 / 石油醚 =4/1)結束后，依次加入乙腈250ml、十二烷基苯磺酰疊氮175.8g(500mmol)，在室溫下加入三乙胺13.7g(135mmol)，加畢，在室溫下保溫反應2hr，過濾，得淡黃色固體即為產(chǎn)物2-重氮乙酰乙酸對硝基芐酯。干燥后的125.1g，收率為95%，含量98.5%(HPLC面積歸一法，C18色譜柱，乙腈 /水 =80/20，檢測波長254nm，流速1.0ml/min)[1]。
圖二 2-重氮乙酰乙酸對硝基芐酯的合成
針對現(xiàn)有合成方法路線所采用的酯交換反應受熱力學平衡的限制，反應過程需要及時移除所生成的甲醇，操作復雜，不利于大規(guī)模生產(chǎn)，并且所采用的對硝基芐醇價格昂貴。因此，行業(yè)內(nèi)需要操作簡單、成本低、副產(chǎn)物少、收率高且能實現(xiàn)原料循環(huán)利用的2?重氮乙酰乙酸對硝基芐酯的制備方法。
步驟1，向燒瓶中加入53 .28g(0 .46mol)乙酰乙酸甲酯，開啟攪拌，開啟加熱，升溫至30℃；控溫30℃，向反應液中滴加5％的NaOH水溶液386 .4g，滴加時間為0 .5h，滴加完畢， 保溫反應1h；保溫完畢，測反應液中性，證明反應完全。
步驟2 ，控溫8 0 ℃ ，向反應液中加入對硝基芐溴8 6 .4 4 g (0 .4 m o l) ，催化劑 DMAP0 .268g，30℃保溫反應5h；反應完畢后，靜置分層，有機層為L1，水層為L2(主要成分為 Na Br ，用于后續(xù)溴元素的回收利用)。液相分析有機相中乙酰乙酸對硝基芐酯的含量，乙酰乙酸對硝基芐酯的收率為93 .2％。
步驟3，向燒瓶中加入疊氮化鈉27 .31g(0 .4mol) ，小蘇打，水，開啟攪拌，開啟加熱， 控溫15℃，保溫反應20min；向其中滴加48 .11g(0 .4mol)甲磺酰氯，滴加時間為30min，控溫 30℃ ；滴加完畢，保溫1h得反應液L3 ；將在第5步中得到的乙酰乙酸對硝基芐酯的溶液L1滴加到反應液L3中，控溫35℃ ，滴加時間60min ；滴加完畢，升溫至55℃ ，保溫3h ；保溫完畢，降溫到0?5℃，保溫1h；保溫完畢，抽濾,得到粗品1；向燒瓶中加入水和甲苯，投入粗品1，30℃ 攪拌0 .5H，抽濾，得到粗品2；向燒瓶中加入粗品2質(zhì)量3 .5倍的乙酸乙酯，投入粗品2，75℃攪拌1h，降溫到5℃，保溫攪拌1h ,抽濾，得到產(chǎn)品；70℃產(chǎn)品干燥至恒重，得產(chǎn)品2-重氮乙酰乙酸對硝基芐酯96 .86g，基于對硝基芐溴的收率為92％。
步驟4，水相L2中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2，加入對硝基甲苯54 .85g(0 .4mol)、偶氮二異丁腈 0 .5254g(0 .008eq)、109 .7g1 ,2?二氯乙烷，攪拌，通循環(huán)冷凝水，升溫至75℃。滴加雙氧水 55 .36g，滴加完畢，保溫反應至溶液變?yōu)榘咨?，反應液趁熱分層，有機層減壓蒸餾除去有機溶劑，得對硝基芐溴粗品，經(jīng)甲醇重結晶得到對硝基芐溴75 .18g，收率為90％。得到的對硝基芐溴可用于下一批反應[2]。
參考文獻
[1]張彥軍,徐文強,唐義彬.2-重氮乙酰乙酸對硝基芐酯的制備[J].科技展望,2015,25(06):62.
[2]周倜,張曉謙,孟陽,等.一種制備2-重氮乙酰乙酸對硝基芐酯的方法[P].山東省:CN202210175403.4,2022-05-20.