背景技術(shù)
2-羥基-丁酸酮又稱α?羥基?γ?丁內(nèi)酯，是一種非常重要的醫(yī)藥中間體，近年來在新藥合成和材料開發(fā)中被廣泛應(yīng)用，其合成方法研究也逐漸被重視。目前制備2-羥基-丁酸酮主要有以下幾種策略：一個是以蘋果酸為原料在2,2?二甲氧基丙烷中經(jīng)對甲苯磺酸催化保護羧基、α?羥基，硼烷還原β?羧基，對甲苯磺酸催化脫保護基、內(nèi)脂化四步反應(yīng)合成2-羥基-丁酸酮，該方法試劑價格高，收率低，成本高，不適合用于2-羥基-丁酸酮的大量制備；另一個是以丙烯酸甲酯、1,3?二氧五環(huán)、氧氣為原料，在N?羥基鄰苯二甲酰亞胺、醋酸鈷催化下先合成α?羥基丙酸甲酯?γ? 縮醛，再在對甲苯磺酸和銠催化劑的聯(lián)合作用下合成2-羥基-丁酸酮，該方法需要高壓設(shè)備，催化劑容易中毒，反應(yīng)條件苛刻；還有使用氯化錫催化1,3?二羥基丙酮和甲醛直接轉(zhuǎn)化為2-羥基-丁酸酮的方法，該方法試劑和反應(yīng)條件雖然簡單，但反應(yīng)需要微量水不好控制。因此開發(fā)新的方法來簡捷高效、成本低廉的制備2-羥基-丁酸酮對于新藥合成和材料開發(fā)有重要意義。
制備方法
將10g外消旋蘋果酸加入50ml干燥的四氫呋喃中，在0℃下依次滴加11mL丙酮、15g三氟化硼乙醚，然后繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時，再慢慢升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)過夜。反應(yīng)完成后將反應(yīng)液濃縮至干，加入100mL二氯甲烷溶解，然后用冰的飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得中間體I 12.5g，白色固體。
將12.5g中間體I溶于100ml干燥的四氫呋喃中，分批加入硼氫化鈉3.4g，然后將反應(yīng)液冷至0℃，慢慢滴加12.7g三氟化硼乙醚，加完升溫至60℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)完成后用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得中間體II 10.9g，油狀液體。
將10.9g中間體II溶于50ml干燥的甲苯，然后加入對甲苯磺酸一水合物130mg，室溫攪拌約3～5小時，TLC點板跟蹤至反應(yīng)完全。然后依次用飽和碳酸鈉溶液、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得6.8g 2-羥基-丁酸酮粗品，再經(jīng)減壓蒸餾提純得2-羥基-丁酸酮純品，無色油狀液體。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ＝4.48(dd,J＝10.1,8.5Hz,1H)，4.33(td,J＝9.1,2.1Hz,1H)，4.19?4.13(m,1H)，2.56?2.49(m,1H)，2.24?2.13(m,1H)，1.96(bs,1H)。
參考文獻
[1]中國科學院福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所. 一種α-羥基-γ-丁內(nèi)酯的制備方法:CN202110179967.0[P]. 2021-06-11.