簡述
(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-4-苯基-1,3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮又名(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮，是一種化學(xué)式為C20H20FNO4，分子量為357.38的化合物。常溫常壓下，(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-4-苯基-1,3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮的性狀為白色至類白色固體，是藥物生產(chǎn)工業(yè)中常見的合成中間體。
合成方法
(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-4-苯基-1,3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮的合成可以氟苯甲酸基丁酸與(S)-4-苯基-2噁唑烷酮為原料經(jīng)縮合、還原合成。合成過程中，催化劑為4-二甲氨基吡啶；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷或兩種溶液的混合物；還原劑為二異松蒎基氯甲硼烷[1]。
應(yīng)用
依折麥布是首個由FDA批準(zhǔn)上市具有選擇性吸收抑制膽固醇作用的新型口服降血脂藥物，它作為一線藥物被廣泛應(yīng)用于臨床治療,不論是單用或是聯(lián)合用藥(如他汀類藥物)，都是降低血脂的最佳選擇。該藥安全性高，穩(wěn)定性強，效果明顯，在治療高血脂癥的藥物市場中具良好的應(yīng)用價值。它主要與小腸壁上特異的轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，用來抑制小腸的膽固醇和植物甾醇的吸收，減少腸道里膽固醇轉(zhuǎn)移至肝臟，同時減少儲存并盡可能的清除血漿中的膽固醇，從而降低血漿膽固醇水平。本篇所述化合物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-4-苯基-1,3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮是合成該藥物的重要中間體。
具體地，以對羥基苯甲醛和對氟苯胺為原料進行醛胺縮合生成4-{[(4-氟苯基)亞氨基]甲基}苯酚，該物質(zhì)與(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮發(fā)生類Mannich加成生成關(guān)鍵中間體(S)-3-{(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-((S)-[(4-氟苯基)氨基]{4-[(三甲基硅基)氧基]苯基}甲基)-5-[(三甲基硅基)氧基]戊?；鶀-4-苯基噁唑烷-2-酮，再經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)即可得到依折麥布[2]。
參考文獻
[1]葛志敏,王德平,吳龍昊,等.依澤替米貝重要中間體(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-4-苯基-1,3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮的合成方法:CN201110440814.3[P].DOI:CN103172585 A.
[2]柯浩.降血脂藥物依折麥布合成工藝優(yōu)化[D].江蘇海洋大學(xué),2022.
[3]艾米麗·穆德弗,埃里克·德弗里斯.用于立體選擇性生產(chǎn)(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊酰基]-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮的酮還原酶多肽:CN200980141486.8[P].CN102186972B.