背景及概述^[1]

依澤替米貝(Ezetimibe)由先靈葆雅和默克公司共同研發(fā)的用于治療高脂血癥的藥，于2002年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Zetia。其化學(xué)名稱為：1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羥基丙基]-(4S)-(4-羥基苯基)-2-丙內(nèi)酰胺。高脂血癥是引起動脈粥樣硬化等心血管疾病發(fā)生的重要危險因素，降低血漿中總膽固醇水平可以降低心血管疾病的危險性。目前臨床治療高脂血癥的藥物主要包括膽固醇合成抑制劑、苯氧酸類和膽汁酸螯合劑等。依澤替米貝通過作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣，可選擇性抑制膽道和食物中的膽固醇吸收而不影響對脂溶性維生素、甘油三酯和膽酸的吸收。依澤替米貝的作用特點(diǎn)是：口服吸收后進(jìn)入肝腸循環(huán)，反復(fù)進(jìn)入腸道的作用部位，其糖脂化代謝產(chǎn)物也具有藥物活性，進(jìn)一步阻止膽固醇的吸收?，F(xiàn)有的依澤替米貝的制備技術(shù)路線如下：以氯甲酰丁酸甲酯為起始物料，經(jīng)與手性輔劑反應(yīng)后，與席夫堿中間體邁克爾加成、環(huán)合得到氮雜四元環(huán)中間體，再經(jīng)水解、酰化、格式反應(yīng)、不對稱還原反應(yīng)制備得到依澤替米貝。該路線存在制備步驟繁復(fù)、收率低及成本高等弊端，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-4-苯基-1,3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮作為依澤替米貝制備中間體可取的良好的收率。

制備^[1]

(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮制備如下：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入2mol/L的硼烷二甲硫醚的四氫呋喃溶液41.1g，再加入173.2g二氯甲烷，降溫至0-~5℃，加入1mol/L(3R)-1-甲基-3，3-二苯基-1H,3H-四氫吡咯并[1，2-C][1,3,2]惡唑硼烷[R-MeCBS]的甲苯溶液5.1g，攪拌15分鐘。控溫0℃以下，滴加(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-5氧代戊酰基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮的二氯甲烷溶液（25.95g+58.9g），2-3小時內(nèi)滴加完畢，繼續(xù)攪拌1小時?？販?℃以下，滴加甲醇8.2g，再加入5%過氧化氫溶液52.8g，控溫20±5℃，攪拌20分鐘。再加入2mol/L的硫酸溶液4.2g攪拌20分鐘，分液萃取，水相加入二氯甲烷58.9g反萃取，合并有機(jī)相。再加入1mol/L的硫酸溶液70.5g攪拌5分鐘，分液萃取，有機(jī)相加入5%亞硫酸鈉水溶液44.8g，攪拌5分鐘，分液萃取。再向有機(jī)相加入飽和氯化鈉水溶液89.7g，攪拌5分鐘，分液萃取。向有機(jī)相加入25.95g無水硫酸鈉干燥0.5小時，過濾，濾液40±5℃真空度-0.08~-0.1Mpa減壓濃縮至無液滴流出，得粘稠狀油狀物，即(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-4-苯基-1,3-氧氮雜環(huán)戊烷-2-酮。

主要參考資料

[1] CN201810147417.9一種依折麥布關(guān)鍵中間體的晶型及制備方法