背景技術(shù)
聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)近年來已廣泛用于修飾生物大分子及小分子藥物的結(jié)構(gòu)。PEG修飾生物大分子或小分子藥物后,能顯著改善其水溶性和穩(wěn)定性,減少腎臟濾過效應(yīng),從而延長藥物在生物體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。15-氨基-4,7,10,13-四氧雜十五烷酸叔丁酯又稱氨基-四聚乙二醇-丙酸叔丁酯，是氨基-四聚乙二醇-羧酸的前體，在醫(yī)藥、材料和工程等領(lǐng)域具有很重要的應(yīng)用前景。例如,在藥物制劑領(lǐng)域,聚乙二醇化的藥物、多肽以及蛋白質(zhì)等可以對藥物的穩(wěn)定性,免疫原性及藥代動力學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生顯著的影響。
制備方法
(1)將50g八甘醇加入至200ml二氯甲烷中,稱取0.09g碎的金屬鈉加入上述溶液中,并室溫?cái)嚢?h。稱取13g丙烯酸叔丁酯滴加到上述反應(yīng)液中,窒溫?cái)嚢?2h。TLC顯示反應(yīng)結(jié)束,加20ml水淬滅反應(yīng),旋除溶劑二氯甲烷,再加入300ml水,然后用400ml二氯甲烷萃取3次。無水硫酸鈉干燥二氯甲烷相,旋干得到約50g粗產(chǎn)物;
(2)將步驟(1)得到的50g粗產(chǎn)物，10g三乙胺加入到150ml二氯甲烷中,攪拌,稱取16g對甲苯磺酰氯溶于50ml二氯甲烷,在冰水浴條件下滴加至反應(yīng)體系中,滴畢,30℃反應(yīng)12h。TLC顯示反應(yīng)結(jié)束,加100ml水洗,分液,無水硫酸鈉干燥有機(jī)相,旋干,得到約60g磺?；拇之a(chǎn)物;
(3)將步驟(2)得到的60g磺?；拇之a(chǎn)物加入到150ml二氯甲烷中,再加入50g氫氧化銨,5g芐基三乙基氯化銨,升溫到40℃,攪拌24h。反應(yīng)結(jié)束,旋干,加入3M鹽酸,調(diào)PH=3,用二氯甲烷100ml,萃洗2次,然后用氫氧化鈉溶液調(diào)PH=9,再用二氯甲烷150ml萃取3次，無水硫酸鈉干燥,旋干,得到30g氨基端的產(chǎn)物為15-氨基-4,7,10,13-四氧雜十五烷酸叔丁酯。核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ3.736(t,J=6.4Hz,2H)；3.662~3.630(m,30H)；3.535(t,J=4.8Hz,2H)；2.891(t,J=6.8Hz,2H)；1.987(s,2H)；1.450(s,9H)。
參考文獻(xiàn)
[1]湖南華騰制藥有限公司. 一種氨基聚乙二醇丙酸的制備方法:CN201710557817.2[P]. 2017-10-10.