應(yīng)用
3?溴?2?羥基?6?甲基吡啶作為精細(xì)化工原料，醫(yī)藥中間體等有著廣泛的應(yīng)用：如專利WO2015089192A1報(bào)道，它可合成賴氨酸特異性脫甲基酶?1抑制劑，用于治療癌癥，例如前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和黑色素瘤等。又如專利WO2008101682A2報(bào)道，它可合成新型殺菌劑。
3-溴-2-羥基-6-甲基吡啶
合成
關(guān)于3?溴?2?羥基?6?甲基吡啶目前公開報(bào)道的合成工藝是以2?羥基?6?甲基吡啶為原料，先和溴代試劑反應(yīng)得到3,5?二溴?6?甲基吡啶?2?醇，收率88％，然后，在深冷條件下(?60～?90℃)用正丁基鋰選擇性脫去一個(gè)溴原子，得到3?溴?2?羥基?6?甲基吡啶粗品， 由于選擇脫鹵效果不好，最后產(chǎn)品還要經(jīng)過過柱純化，收率僅為17 ％。此工藝過程繁瑣，而且使用高度易燃的正丁基鋰，操作不安全；另外，區(qū)域選擇性脫溴時(shí)產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物，導(dǎo)致終產(chǎn)品后處理困難，難以得到純的3?溴?2?羥基?6?甲基吡啶；總收率也不高，不到15％ ，導(dǎo)致工業(yè)化成本高；所以，此工藝不適合規(guī)模化生產(chǎn)。
3-溴-2-羥基-6-甲基吡啶合成第一步：2?溴?3?羥基?6?甲基吡啶的合成
1L四口瓶，加入吡啶400mL，攪拌下慢慢加入3?羥基?6?甲基吡啶100g(916mmol) , 攪拌溶清后，冰水浴冷卻至0℃，然后，緩慢滴加入溴素147g(916mmol) ,控制溫度不高于10 ℃ ，0～10℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)后，撤去冰水浴，自然升溫至室溫反應(yīng)過夜。次日，TLC檢測原料反應(yīng)完全，減壓蒸餾反應(yīng)混合物，殘余物倒入800g冰水中，0～5℃攪拌1小時(shí)后，形成沉淀， 過濾，水洗，烘干得到淡黃色固體2?溴?3?羥基?6?甲基吡啶152g，收率88％。
3-溴-2-羥基-6-甲基吡啶合成第二步：2,3?二溴?6?甲基吡啶的合成
1L四口瓶，加入乙腈(600ml) ，常溫?cái)嚢柘录尤??溴?3?羥基?6?甲基吡啶188g (1000mmol)，然后，慢慢加入三溴氧磷(373g，1301mmol) ，加畢，無明顯升溫，升溫至50℃，反應(yīng)過夜，次日，TLC檢測反應(yīng)完全，將反應(yīng)液冷卻至室溫，然后，倒入2kg冰水中破壞，攪拌半小時(shí)，用碳酸氫鈉固體調(diào)節(jié)pH至7?8，乙酸乙酯萃取(1L*3) ，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗兩次(1L×2) ，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，得到淡黃色液體2 ,3?二溴?6?甲基吡啶 234g，收率93％。
3-溴-2-羥基-6-甲基吡啶合成第三步：3?溴?2?甲氧基?6?甲基吡啶的合成
2L四口瓶，加入1 ,4?二氧六環(huán)1 .2L，常溫?cái)嚢柘录尤爰状尖c97g(1793mmol) ，然后加入2 ,3?二溴?6?甲基吡啶150g(598mmol) ，加畢，反應(yīng)混合物升溫至100℃回流反應(yīng)過夜， 次日，TLC檢測反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后，減壓蒸去溶劑，殘留物倒入1 .5kg冰水中，然后，用二氯甲烷萃取(1L*3) ，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗兩次(1L×2) ，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，得到無色液體3?溴?2?甲氧基?6?甲基吡啶115g，收率95％。
3-溴-2-羥基-6-甲基吡啶合成第四步：3?溴?2?羥基?6?甲基吡啶的合成
2L四口瓶，加入30wt％溴化氫醋酸溶液1000mL，常溫?cái)嚢柘侣尤??溴?2?甲氧基?6?甲基吡啶101g(500mmol) ，加畢，反應(yīng)混合物升溫至100℃回流反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后，減壓蒸去溶劑，殘留物倒入1 .2kg冰水中，用碳酸鉀固體調(diào)pH＝8，乙酸乙酯萃取(1L*3) ，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗兩次(1L×2) ，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，得到類白色固體3-溴-2-羥基-6-甲基吡啶88g ，收率93％。核磁氫譜為1H NMR(400MHz ,CDCI3):δ2 .35(s ,3H) ,5 .97 (d ,J＝7 .2Hz ,1H) ,7 .71(d ,J＝7 .2Hz ,1H) ,12 .36(br .s ,1H)[1]。
圖二 3-溴-2-羥基-6-甲基吡啶的合成
參考文獻(xiàn)
[1]山西永津集團(tuán)有限公司.一種3-溴-2-羥基-6-甲基吡啶的合成方法:202310096613.9[P].2023-04-11.