概述

1-[[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基環(huán)氧乙烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑是一種重要的醫(yī)藥中間體，又名艾沙康唑中間體，分子式為C₁₂H₁₁F₂N₃O，分子量為251.23，主要用于合成抗真菌藥物艾沙康唑的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元?。從物質(zhì)結(jié)構(gòu)的角度分析，該化合物包含手性環(huán)氧乙烷和三唑環(huán)，具有優(yōu)異的生物活性。作為三唑類衍生物，其環(huán)氧乙烷結(jié)構(gòu)易與親核試劑開環(huán)反應(yīng)，進(jìn)一步拓展了在藥物分子修飾中的應(yīng)用潛力?。

合成探究

1-[[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基環(huán)氧乙烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑的化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，包含1H-1,2,4-三唑環(huán)、(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基環(huán)氧乙烷基團等結(jié)構(gòu)單元，我們探究該物質(zhì)的合成可以采取分解的思維將其拆分為(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基環(huán)氧乙烷的合成與1H-1,2,4-三唑的制備。其中1H-1,2,4-三唑是氟康唑等藥物的中間體，它可以采取甲酰胺法制備：以甲酰胺和水合肼為原料合成 ，收率為 95.8%。也可以采取甲酰肼法：以甲酸甲酯為原料，分別經(jīng)氨化制得甲酰胺，經(jīng)肼解制得甲酰肼，再由甲酰胺與甲酰肼縮合制得目標(biāo)產(chǎn)物[1]。制備得到兩部分結(jié)構(gòu)單元之后，通過環(huán)氧乙烷基團與1H-1,2,4-三唑的甲基化反應(yīng)連接兩單元即可得到1-[[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基環(huán)氧乙烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑。

應(yīng)用

艾沙康唑是一種新的三唑類廣譜抗真菌藥，體外研究顯示，該藥物具有廣譜抗真菌作用，包括酵母菌(如念珠菌屬)和霉菌(如曲霉屬，毛霉屬)。一項治療侵襲性曲霉菌病的Ⅲ期臨床試驗顯示，艾沙康唑的療效不劣于伏立康唑，艾沙康唑治療相關(guān)的肝膽，皮膚以及眼部等器官紊亂的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯少于伏立康唑[2]。以1-[[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基環(huán)氧乙烷基]甲基]-1H-1,2,4-三唑為起始原料，在正丁基氟化銨(TBAF)存在下與三甲基氰硅烷開環(huán)反應(yīng)可以制備得到艾沙康唑中間體(2R,3S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氰基-2-丁醇。該法制得產(chǎn)品純度和收率高，且該方法條件溫和，易控，適合工業(yè)放大生產(chǎn)[3]。

參考文獻(xiàn)

[1]杜斌.1H-1,2,4-三唑的制備[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2000, 31(11):515-515.DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2000.11.020.

[2]宋婷婷,馮婧劼,馬榮.抗真菌藥物艾沙康唑研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志, 2015, 24(3):10.

[3]宋承恩,林快樂,周偉澄,等.一種艾沙康唑中間體的制備方法:CN201810479131.0[P].