2-甲氨基-5-氯二苯甲酮是一種二苯甲酮類化合物，常溫常壓下為淺黃色固體，具有顯著的熒光性質(zhì)和一定的堿性，它不溶于水和難溶于乙醚但是可溶于乙醇。2-甲氨基-5-氯二苯甲酮常借助酮羰基的化學(xué)轉(zhuǎn)化性質(zhì)用作醫(yī)藥化學(xué)中間體，有研究報(bào)道它可用于制備利眠寧、安定（地西泮）、舒樂安定等鎮(zhèn)靜藥物。
環(huán)化縮合反應(yīng)
圖1 2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的環(huán)化縮合反應(yīng)
將2-甲氨基-5-氯二苯甲酮（0.5 mmol）、苯甲醛（0.5 mmol）、乙酸銨（1 mmol）和二甲氨基吡啶（DMAP）（10 mg）在甲醇（3 mL）中的混合物于室溫下攪拌反應(yīng)，通過薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)8-12小時(shí)至完成。減壓蒸除乙腈，反應(yīng)殘?jiān)靡宜嵋阴ィ?×20 mL）萃取，同時(shí)用水（2×10 mL）和鹽水（10 mL）洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化（洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷），得到6-氯-2-呋喃-2-基-1-甲基-4-苯基-1,2-二氫喹唑啉。[1]
醫(yī)藥應(yīng)用
地西泮是一種用于治療焦慮癥、恐懼癥、肌肉緊張性頭痛及失眠的藥物。與其他安眠類藥物相比，地西泮副作用較小，臨床應(yīng)用廣泛。然而，傳統(tǒng)的地西泮合成過程存在工藝路線冗長、原料昂貴、收率及純度低等問題。該研究以5-氯-3-苯基-2,1-苯并異噻唑?yàn)樵?，通過實(shí)驗(yàn)比較了合成 2-甲氨基-5-氯二苯甲酮 的兩條路線，即先甲基化后還原路線與先還原后甲基化路線，最終選擇先甲基化后還原的一鍋法合成 2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。隨后，研究者采用酰化及關(guān)環(huán)反應(yīng)合成地西泮，并重點(diǎn)對先甲基化后還原工藝及關(guān)環(huán)工藝進(jìn)行了優(yōu)化研究，旨在提高最終產(chǎn)物地西泮的收率與純度。(1) 以5-氯-3-苯基-2,1-苯并異噻唑?yàn)樵?，硫酸二甲酯為甲基化試劑，在甲苯溶液中進(jìn)行季銨化反應(yīng)；隨后選用鐵粉或氯化亞錫作還原劑，在酸性條件下一鍋法合成 2-甲氨基-5-氯二苯甲酮。該工藝避免了傳統(tǒng)先還原后甲基化工藝中存在的連串反應(yīng)。對比鐵粉與氯化亞錫的還原工藝后發(fā)現(xiàn)，鐵粉還原工藝具有反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)物收率高等優(yōu)點(diǎn)。通過單因素實(shí)驗(yàn)對5-氯-3-苯基-2,1-苯并異噻唑季銨鹽與鐵粉的物質(zhì)的量比、反應(yīng)時(shí)間、鐵粉規(guī)格及反應(yīng)溫度等條件進(jìn)行優(yōu)化后，確定的最佳工藝條件為：季銨鹽與鐵粉物質(zhì)的量比1:4.25，反應(yīng)時(shí)間1.5小時(shí)，反應(yīng)溫度75℃，鐵粉規(guī)格0.25-0.35 mm。在此條件下，2-甲氨基-5-氯二苯甲酮 的收率達(dá)97.3%，純度為98.80%。(2) 以 2-甲氨基-5-氯二苯甲酮 為原料，二氯甲烷為溶劑，氯乙酰氯為酰化試劑，通過酰化反應(yīng)合成2-(N-甲基-2-氯乙酰氨基)-5-氯二苯酮。該工藝顯著改善了伯胺直接?；章实图澳芎母叩膯栴}。通過單因素實(shí)驗(yàn)對 2-甲氨基-5-氯二苯甲酮 與氯乙酰氯的物質(zhì)的量比、反應(yīng)時(shí)間、加料方式及反應(yīng)溫度等條件進(jìn)行優(yōu)化，確定的最佳工藝條件為：2-甲氨基-5-氯二苯甲酮 與氯乙酰氯的物質(zhì)的量比1:1.5，反應(yīng)時(shí)間12小時(shí)，反應(yīng)溫度26℃。在此條件下，2-(N-甲基-2-氯乙酰氨基)-5-氯二苯酮的收率為90.7%，純度為99.55%。(3) 以2-(N-甲基-2-氯乙酰氨基)-5-氯二苯酮為原料，選用六亞甲基四胺、碳酸氫銨和碳酸銨三種環(huán)合試劑合成地西泮。對比發(fā)現(xiàn)，以碳酸氫銨作為環(huán)合劑具有工藝過程簡單、產(chǎn)品純度高的優(yōu)點(diǎn)。研究者通過單因素實(shí)驗(yàn)和正交實(shí)驗(yàn)對該合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，并最終采用活性炭脫色與201型陰離子交換樹脂柱提純法精制地西泮，該方法操作方便且純度高。優(yōu)化后的最佳工藝條件為：2-(N-甲基-2-氯乙酰氨基)-5-氯二苯酮與碳酸氫銨的物質(zhì)的量比1:6，反應(yīng)時(shí)間7小時(shí)，反應(yīng)溫度53℃。在此條件下，合成得到地西泮的收率為84.8%，純度為99.10%。[2]
參考文獻(xiàn)
[1] Deka, Banani; et al, Potentiating the intracellular killing of Staphylococcus aureus by dihydroquinazoline analogues as NorA efflux pump inhibitor， Bioorganic & Medicinal Chemistry (2022), 54, 116580
[2] 荊曉榮.鎮(zhèn)靜藥地西泮的合成工藝研究[D].中北大學(xué), 碩士學(xué)位論文, 2023.