背景技術(shù)

依曲莫德是一種1?磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑，2023年FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥主要適用于 治療中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎的成人患者。另外，該藥物還在其他炎癥驅(qū)動(dòng)的免疫系統(tǒng)疾病中具有潛在的應(yīng)用，包括克羅恩病、特應(yīng)性皮炎、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎和斑禿。而乙基 2-(7-羥基-1,2,3,4-四氫環(huán)戊二烯并[B]吲哚-3-基)醋酸鹽是制備依曲莫德的關(guān)鍵中間體之一。

制備方法^[1]

S1：制備化合物A

向反應(yīng)容器中加入7.50g 2?氧代環(huán)戊烷羧酸乙酯，8.40g 4?甲氧基苯肼鹽酸鹽、 22.50g無(wú)水乙醇，2.91g冰醋酸；加熱升溫至50~60℃；氮?dú)獗Ｗo(hù)下保溫反應(yīng)18小時(shí)；TLC反應(yīng)完全，反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性過(guò)濾，45℃減壓濃縮乙醇；殘余物中加入45mL乙酸乙酯攪拌過(guò)濾，分液，有機(jī)相水洗，飽和氯化鈉溶液洗，無(wú)水硫酸鈉干燥；過(guò)濾，45℃減壓濃縮至干；得12g淡黃色液體，即化合物A，收率91.32%。

S2：制備M2

向反應(yīng)容器中加入12.00g的化合物A、120.00g二氯甲烷、14.37g的二碳酸二叔丁 酯、8.87g三乙胺，室溫下反應(yīng)14小時(shí)，TLC反應(yīng)完全，調(diào)pH至中性，分液，干燥，過(guò)濾，45℃減壓濃縮干；得15.60g黃色油狀物M2，收率95.15%。

S3：制備化合物D

向反應(yīng)容器中加入15.6g的M2、10.46g的化合物C、11.53g碳酸鉀、156.00g丙酮，室溫下反應(yīng)24小時(shí)，TLC反應(yīng)完全，過(guò)濾，45℃減壓濃縮干；得19.00g棕色固體，為化合物D，收率102.10%。

S4：制備M4

向反應(yīng)容器中加入19.00g的化合物D、76.00g無(wú)水乙醇，室溫下滴加13.64g的50% 氫氧化鈉，加熱升溫至45~50℃下保溫反應(yīng)24小時(shí)，TLC反應(yīng)完全，鹽酸調(diào)pH至中性，45℃減壓濃縮干乙醇，殘余物乙酸乙酯和水分液，水相鹽酸調(diào)pH至3~4，過(guò)濾得15.80g棕色固體M4， 收率95.18%。

S5：制備M5

向反應(yīng)容器中加入15.80g的M4、63.82g冰醋酸，加熱升溫至60~65℃，在60~65℃保溫反應(yīng)4小時(shí)，TLC反應(yīng)完全，60℃減壓濃縮干，殘余固體用水洗，45℃真空干燥至恒重，得12.00g棕色固體M5，收率85.65%。

S6：制備乙基 2-(7-羥基-1,2,3,4-四氫環(huán)戊二烯并[B]吲哚-3-基)醋酸鹽

向反應(yīng)容器中加入12.00g的M5、36.00g二氯甲烷，降溫至0~10℃，在0~10℃下控溫滴加26.11g三溴化硼，在0~10℃保溫反應(yīng)1小時(shí)，在0~10℃控溫滴加48.00g無(wú)水乙醇，滴畢，加熱升溫至40~45℃，并在40~45℃下保溫反應(yīng)0.5h，TLC反應(yīng)完全，40%氫氧化鈉調(diào)pH至8，45℃減壓濃縮干乙醇，用6N鹽酸溶液調(diào)pH至7，乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉洗，飽和氯化鈉洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，重結(jié)晶，得7.58g類白色至白色固體為乙基 2-(7-羥基-1,2,3,4-四氫環(huán)戊二烯并[B]吲哚-3-基)醋酸鹽，收率84.16%。

參考文獻(xiàn)

[1]成都克萊蒙醫(yī)藥科技有限公司. 一種依曲莫德中間體的制備方法:CN202411591292.0[P]. 2025-01-21.