背景技術(shù)

芴甲氧羰基-L-天冬氨酸-1-叔丁酯是合成多肽，特別是液相法合成多肽的重要中間體。它是一種常用的氨基酸保護(hù)試劑，英文名Fmoc?Asp?OtBu，CAS號129460?09?9。現(xiàn)有的合成技術(shù)中，需要用到的試劑（Z?Osu，Pd/C等）價(jià)格昂貴，使得產(chǎn)品成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

制備方法

將90克天冬氨酸(分子量133，0.68 摩爾)加入600毫升甲醇中，降溫至?10℃，滴加120毫升乙酰氯，完畢，室溫反應(yīng)，薄板層析監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)完畢，加乙醚結(jié)晶，抽濾得天冬氨酸?5?甲酯鹽酸鹽105克，收率85%。

將上步得到的105克天冬氨酸?5?甲酯鹽酸鹽（分子量183.5，0.57摩爾）溶于1000毫升四氫呋喃，降溫至10℃以下，滴加177毫升三乙胺（分子量101，1.27摩爾），完畢；外圍冰 水浴降溫，緩慢滴加101毫升三氟乙酸酐（分子量210，0.7 摩爾），滴加完畢反應(yīng)即結(jié)束，將反應(yīng)體系水洗一次，飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，飽和食鹽水洗至中性，干燥，基本蒸干乙酸乙酯，加石油醚結(jié)晶，得三氟乙酰天冬氨酸?5?甲酯86克，收率86%。

將上步得到的86克三氟乙酰天冬氨酸?5?甲酯（分子量174.5，0.49摩爾）溶于930毫升甲基叔丁基醚中，降溫至15℃，滴加74克濃硫酸（分子量98，0.74摩爾），完畢，通入72克異丁烯（分子量56，1.28摩爾），通完后控制溫度在0℃左右，反應(yīng)過夜，薄板層析監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束抽去過量的異丁烯，反應(yīng)體系用飽和碳酸氫鈉溶液洗三次，飽和食鹽水洗一次，干燥，蒸干溶劑，得油狀物三氟乙酰天冬氨酸?5?甲酯?1?叔丁酯119克，收率98%。

將上一步的油狀物119克（分子量247.5，0.48摩爾）溶于1.2升乙醇中，控制溫度0?5℃，滴加碳酸鈉溶液（102g碳酸鈉溶于600毫升水），反應(yīng)4小時，反應(yīng)結(jié)束，仍控制溫度0?5℃，用50%檸檬酸溶液將體系調(diào)至pH6～7，體系中逐漸有固體析出，抽濾得天冬氨酸?1?叔丁酯59克，收率59%。

將上步得到的59克天冬氨酸?1?叔丁酯（分子量206，0.286摩爾）懸浮于600毫升丙酮與600毫升水的混合溶液中，加入96克碳酸氫鈉（分子量84，1.14摩爾），分批加入96克9?芴甲基?N?琥珀酰亞胺基碳酸酯固體（分子量337，0.286摩爾），并用濃堿保持體系pH8～ 9，薄板層析監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，向體系中加入1.2升乙酸乙酯，用檸檬酸將體系pH調(diào)至2～ 3，分層，去水相，油相用飽和食鹽水洗至中性，干燥，基本蒸干溶劑，加石油醚結(jié)晶，抽濾，得101克芴甲氧羰基-L-天冬氨酸-1-叔丁酯(分子量：411.5)，收率86%。

參考文獻(xiàn)

[1]吉爾生化(上海)有限公司,上海吉爾多肽有限公司. 一種N-(9-芴甲氧羰基)-天冬氨酸-1-叔丁酯的制備方法:CN202410049902.8[P]. 2024-04-12.