伊普可泮（Iptacopan），商品名：Fabhalta（美國 FDA 批準用于陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥），伊普可泮是諾華制藥首創(chuàng)研發(fā)的一款口服、高效選擇性、小分子可逆性補體調節(jié)因子B(CFB)靶向抑制劑。伊普可泮API化學名為：4?((2S,4S)?4?乙氧基?1?((5?甲氧基?7?甲基?1H?吲哚? 4?基)甲基)哌啶?2?基)苯甲酸鹽酸鹽。
作用機制
伊普可泮通過靶向補體系統(tǒng)替代途徑的關鍵絲氨酸蛋白酶-補體調節(jié)因子B（CFB）發(fā)揮作用。其作用于補體系統(tǒng)C5末端通路的上游，可阻斷補體替代途徑激活過程中C3轉化酶（C3bBb）和C5轉化酶（C3bBbC3b）的組裝與活性，進而抑制膜攻擊復合物（MAC，C5b-9）的形成。這種機制能在阻斷補體介導的病理損傷（如溶血、腎臟損傷）的同時，不影響經(jīng)典途徑和凝集素途徑介導的對微生物入侵的免疫反應，從而降低患者感染風險。
合成方法[1]
S1：反應瓶中加入化合物2(23.12g,100mmol)，加入異戊醇(115mL)，真空切換氮氣3次后冷至?15～-5℃，氮氣保護下加入催化劑1,2?雙[(2S,5S)?2,5?二乙基膦烷基]苯(1,5?環(huán)辛二烯)四氟硼酸銠(I)(0.2mmol,132mg)。攪拌均勻后將4?羧基苯硼酸1c(19.91g , 120mmol溶于115mL異戊醇)溶液緩慢用蠕動泵滴入至反應瓶中，滴完后保溫?15～-5℃攪拌3～4小時。反應結束加入5％稀鹽酸溶液(230mL)淬滅反應，分液，水相加入乙酸乙酯 (115mL)萃取2次，合并有機相水(115mL)洗1次，濃縮至小體積，緩慢加入正庚烷(230mL)，緩慢冷卻至0～5℃析晶，過濾，得固體中間體化合物式3a(32.02g,收率90.5％，純度99.8％)。
S2：三口燒瓶中加入化合物式3a(35.34g,100mmol)，加入水353mL，加入30％氫氧化鈉溶液(16mL,120mmol)，加入0.1M的磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀溶液調節(jié)pH至7.0～7.5，加入NADP(50mg)，加入異丙醇34mL，加入KRED?MY236酶0.3g，保溫至45℃±2℃反應28～32小時。 反應結束加5％氫氧化鈉溶液調節(jié)pH至10～12，過濾濾去酶渣，少量水洗滌，收集濾液緩慢加入0.5M稀鹽酸調節(jié)pH至3～4，緩慢冷卻至0～5℃析出白色固體，過濾，收集固體干燥得產(chǎn)物4a(33.05g,91.7％,純度98.6％)。
S3：三口燒瓶中加入化合物4a(35.54g,100mmol)，四氫呋喃(178mL)，攪拌均勻，加入30％氫氧化鈉溶液(66.7g,500mmol)，加入40％四丁基氫氧化銨溶液(7.1g)，攪拌均勻后加入溴乙烷(21.79g,200mmol)，加熱至40～45℃反應6?8小時。反應結束冷卻至室溫加入水(107mL)，分液棄去四氫呋喃層，收集水相加入5％稀鹽酸調節(jié)pH至3～4，緩慢冷卻至0～5℃析晶，過濾，少量水洗滌濾餅，收集固體干燥得化合物5a(34.36g,收率89.6％)。
S4：氫化瓶中加入化合物5a(38.34g,100mmol)，加入甲醇(383mL)溶解，加入3％鈀碳(76.7mg)，真空切換氫氣三次，加壓至0.35～0.40Mpa并保持內溫35～40℃氫化反應20～24小時。反應結束冷卻到室溫，濾去鈀碳，收集濾液減壓濃縮蒸出部分甲醇，加熱至50～55℃攪拌，加入甲基叔丁醚(230mL)，50～55℃攪拌均勻后緩慢冷卻至0～5℃打漿，過濾，少量冷甲基叔丁醚洗滌濾餅，收集固體干燥得化合物6(23.83g,收率95.6％)。
S5：反應瓶中加入化合物6(24.93g,100mmol)，化合物7(28.93g,100mmol)和二氯甲烷(125mL)，20～30℃攪拌反應30分鐘后冷卻至0～5℃，加入醋酸(7.20g,120mmol)，分批次加入醋酸硼氫化鈉(42.39g,200mmol)，0～5℃反應2～3小時后升至室溫反應4小時，反應結束加0.5％稀鹽酸125mL淬滅反應，分液，水相再用二氯甲烷(125mL)萃取2次，合并有機相水洗1次(62mL)，濃縮至小體積加入異丙醇(62mL)攪拌溶解，加熱至55～60℃，緩慢滴加入250mL水，降至0～5℃析晶，過濾，少量水洗滌濾餅，收集固體干燥，得中間體8(48.07g ,收率92.0％)。
S6：反應瓶中加入中間體8(52.26g,100mmol)，異丙醇(161mL)，攪拌均勻后加熱至55～60℃，加入36％濃鹽酸(15.2g,150mmol)，55～60℃攪拌反應2～3小時，緩慢冷至室溫打漿，過濾，少量異丙醇洗滌，干燥得產(chǎn)品9伊普可泮鹽酸鹽(41.10g，純度99.8％，收率 89.4％)。
參考文獻
[1]杭州科巢生物科技有限公司. 一種鹽酸伊普可泮的合成方法:CN202410220675.0[P]. 2024-06-04.