概述

氯碘羥喹(Clioquinol，CQ)是一種喹啉類藥物，常用作抗真菌感染，細(xì)菌感染，皮脂溢出等疾病。但因有多種副作用，如視網(wǎng)膜病變，肌肉病，心臟病，外周神經(jīng)病變，在某些地區(qū)被禁止應(yīng)用。2005年開始，陸續(xù)有研究報(bào)道，氯碘羥喹具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的作用，對(duì)神經(jīng)退行性疾病和腫瘤具有治療作用，使其再次成為研究熱點(diǎn)。后續(xù)研究還表明，其能作為銅，鋅等金屬離子載體，通過多種細(xì)胞通路誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡[1-2]。

制備方法

有機(jī)合成領(lǐng)域報(bào)道了一種可以同時(shí)制備氯碘羥喹和雙碘喹啉的方法，包括如下步驟： S1，在一定的反應(yīng)溫度下，以8-羥基喹啉和醋酸酐為原料，于醋酸中反應(yīng)一定時(shí)間，反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮，得到喹啉-8-基乙酸酯； S2，在一定的反應(yīng)溫度下，以制備得到的喹啉-8-基乙酸酯和二鹵海因?yàn)樵希谙噢D(zhuǎn)移催化劑存在下于水相中攪拌反應(yīng)一定時(shí)間，反應(yīng)液經(jīng)過濾、冰水洗滌，得到5-鹵代喹啉-8-基乙酸酯； S3，在一定的反應(yīng)溫度下，將5-鹵代喹啉-8-基乙酸酯于鹽酸水溶液中水解反應(yīng)一定時(shí)間，得到含有5-鹵代喹啉-8醇的反應(yīng)液，將5-鹵代喹啉-8醇萃取至有機(jī)相萃取劑中； S4，將含有5-鹵代喹啉-8醇的有機(jī)相萃取劑與N-碘代丁二酰亞胺(NIS)取代反應(yīng)，有機(jī)相反應(yīng)液減壓濃縮至干、重結(jié)晶，得到氯碘羥喹或雙碘喹啉[3]。

上述制備一鍋法制備氯碘羥喹和雙碘喹啉的方法有效解決了如下問題：(1)解決了無導(dǎo)向基團(tuán)，先C5鹵代再C7碘代時(shí)，由于羥基為鄰對(duì)位定位基，反應(yīng)產(chǎn)物中異構(gòu)體比例過高的問題；(2)解決了無導(dǎo)向基團(tuán)，先C7碘代再C5鹵代時(shí)，在第一步C7位碘代反應(yīng)收率偏低的問題(66%)，后續(xù)雖然可以獲得C5位鹵代產(chǎn)物，但總收率僅60%左右，即上述方法有效克服了上述兩種方法普遍存在的原子經(jīng)濟(jì)性差，反應(yīng)條件苛刻，后處理步驟繁瑣等不足，為氯碘羥喹和雙碘喹啉的制備提供了一種高效的合成方法，該方法具有綠色環(huán)保，原子經(jīng)濟(jì)，操作簡(jiǎn)單和易于放大等特點(diǎn)[3]。

有關(guān)物質(zhì)測(cè)定

采用C8柱，以乙二胺四醋酸二鈉緩沖液-甲醇(35:65)為流動(dòng)相可以實(shí)現(xiàn)氯碘羥喹的含量及有關(guān)物質(zhì)的HPLC測(cè)定（如下圖1）。具體地，檢測(cè)參數(shù)還包括：流速1.0mL.min^-1；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。結(jié)果，氯碘羥喹的線性范圍為3～60ug.mL^-1(r=0.9999)，平均回收率為99.8%，RSD為0.13%(n=9)。也就是說，該方法簡(jiǎn)便，準(zhǔn)確，專屬性強(qiáng)，可作為產(chǎn)品的含量和有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)[4]。

有關(guān)研究

為了研究金屬螯合劑氯碘羥喹(Clioquinol，CQ)對(duì)小鼠大腦海馬苔蘚纖維內(nèi)游離鋅離子的螯合作用。研究人員以42只3月齡雄性C57BL/6小鼠為實(shí)驗(yàn)材料，隨機(jī)均分為3組：正常對(duì)照組，溶劑對(duì)照組，CQ組。CQ組和溶劑對(duì)照組腹腔注射藥物2h后與正常對(duì)照組一起斷頭取腦，制備小鼠海馬冰凍切片，應(yīng)用N-(6-甲氧基-8-喹啉)-P-甲苯磺胺(TSQ)熒光探針技術(shù)和金屬自顯影技術(shù)檢測(cè)各組小鼠大腦海馬苔蘚纖維游離鋅離子的分布和含量。

結(jié)果顯示，CQ(氯碘羥喹)處理組小鼠海馬苔蘚纖維的TSQ熒光強(qiáng)度在CA3區(qū)及齒狀回均明顯低于正常對(duì)照組和溶劑對(duì)照組(P0.01)，而兩對(duì)照組之間無差別。CQ處理組小鼠大腦金屬自顯影陽性反應(yīng)強(qiáng)度在皮層，海馬CA3區(qū)，齒狀回均明顯低于正常對(duì)照組和溶劑對(duì)照組(P0.01)，而兩對(duì)照組之間無差別。故可得出結(jié)論，金屬螯合劑CQ對(duì)小鼠大腦內(nèi)游離鋅離子有明顯的螯合作用，提示CQ可能作為鋅離子誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡疾病(如腦缺血和阿爾茨海默病)的潛在治療藥物[5]。

參考文獻(xiàn)

[1]陳麗鳳.氯碘羥喹的細(xì)胞分子作用機(jī)制研究[D].東華大學(xué),2013.

[2]李凱舒,何明亮,皮榮標(biāo),等.經(jīng)典抗菌藥氯碘羥喹抗癌機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志, 2015, 24(9):5.

[3]江雨佳,賀新,陳蕾,等.一鍋法制備氯碘羥喹和雙碘喹啉的方法:CN202110648092.4[P].

[4]張西如,高燕霞,姜建國,等.HPLC測(cè)定氯碘羥喹的含量及有關(guān)物質(zhì)[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2009(10):3.DOI:CNKI:SUN:XDYD.0.2009-10-023.

[5]王濤,鄭瑋,于嵩,等.氯碘羥喹對(duì)小鼠海馬苔蘚纖維內(nèi)游離鋅離子螯合作用的研究[J].解剖科學(xué)進(jìn)展, 2009, 15(4):4.DOI:CNKI:SUN:JPKX.0.2009-04-019.