背景及概述

非蘇拉贊(fexuprazan)，化學(xué)名稱為1-{5(2，4-二氟苯基)-1-［(3-氟苯基)磺酰基］-4-甲氧基-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺，分子式為C19H17F3N2O3S，分子量為410.41。該藥是一種新型的鉀離子競爭性阻滯劑，其制備方法是重要的研究課題之一。

圖1 非蘇拉贊性狀圖

合成路線

參考文獻[1]根據(jù)不同的起始原料，對關(guān)鍵中間體5(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(25)和目標(biāo)物非蘇拉贊的合成路線進行歸納總結(jié)，匯總的合成路線見圖2。

圖2非蘇拉贊合成路線圖

以2，4-二氟苯甲醛(8)與對甲苯亞磺酸(15)為原料，在堿性溶劑(甲酰胺)及酸(樟腦磺酸，CSA)催化的條件下反應(yīng)得到N-［(α-對甲苯磺?；?2，4-二氟苯基)甲基］甲酰胺(16);16在三氯氧磷作用下脫水生成［(α-對甲苯磺?；?(2，4-二氟苯基)甲基］異腈(17);17在強堿氫化鈉作用下與2-(甲氧基亞甲基)丙二酸二甲酯(3)反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體25。

以中間體(25)為原料，與3-氟苯磺酰氯(26)在強堿氫化鈉下發(fā)生磺酰化反應(yīng)得到5-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基-1［(3-氟苯基)磺酰基］-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(27);然后以二異丁基氫化鋁(DIBAL)作還原劑，將27的酯基還原為羥基，再使用氯鉻酸吡啶鹽(PCC)將羥基氧化成醛基得到5-(2，4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-［(3-氟苯基)磺?；?1H-吡咯-3-甲醛(28);28與甲胺反應(yīng)形成席夫堿(Schiffbase)，經(jīng)硼氫化鈉還原得到非蘇拉贊。

臨床研究

非蘇拉贊的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)在2020年消化疾病周(DDW)上由韓國大熊(Daewoong)制藥公司首次公布，研究顯示，非蘇拉贊為新型胃食管反流病藥物，患者在使用后的第8周出現(xiàn)99%的胃黏膜愈合率，且耐受性好。同時，非蘇拉贊被證實具有顯著抑制胃酸分泌的療效，在緩解燒心以及其他非特異性癥狀上優(yōu)于埃索美拉唑，而且緩解作用在夜間也持續(xù)存在。

參考文獻

[1]王婷文,劉洋,程卯生.鹽酸非蘇拉贊合成路線圖解.[J]中國藥物化學(xué)雜志.2023-03-25.