遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)為面部、軀干、四肢出現(xiàn)不自主的重復(fù)異常運(yùn)動(dòng)，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。纈苯那嗪（valbenazine）III期臨床試驗(yàn)中每日服用80毫克valbenazine的患者，有40%的患者的運(yùn)動(dòng)量表評(píng)估（AIMS）分?jǐn)?shù)降低了一半以上。相比之下，服用安慰劑的患者中只有8.7%出現(xiàn)了類似的改善。并的總體耐受良好。纈苯那嗪（valbenazine）于2017年4月11日獲批上市，是FDA批準(zhǔn)首個(gè)用于治療TD的藥物，其先后被授予突破性治療藥物資格及優(yōu)先審批資格，主要專利包括US8039627、US8357697等。

制備方法

a)使式F1化合物與氫氧化鉀水溶液在甲基叔丁基醚(MTBE)的存在下反應(yīng)，得到式F2化合物；b)在碘化鈉、異丙醇(IPA)和水的存在下，將式F2化合物與式F3化合物環(huán)化，得到式F4化合物；c)在甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸和甲醇的存在下用硼氫化鈉還原式F4化合物，得到式F5化合物；d)在乙醇和水中用(S)?(+)?樟腦磺酸(CSA)拆分式F5化合物，得到式F6?CSA化合物；e)使式F6?CSA化合物與氫氧化鈉水溶液在二氯甲烷中反應(yīng)，得到式F6化合物；f)在4?二甲基氨基吡啶(DMAP)和二氯甲烷的存在下，用N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)將式F6化合物與式F7的羧酸偶聯(lián)，得到式F8化合物；g)在二氯甲烷的存在下用氯化氫和二噁烷的混合物將式F8化合物脫保護(hù)，得到式F9?HCl化合物；h)使式F9?HCl化合物與對(duì)甲苯磺酸在包含乙酸乙酯(EtOAc)的溶劑中反應(yīng)，得到所述式I化合物即纈苯那嗪磺酸鹽[1]。

晶型制備

取纈苯那嗪二氯甲烷溶液120mL（纈苯那嗪理論為：6.06g，HPLC：97.5%），T≤40°C減壓濃縮至約15mL。加入乙酸異丙酯30mL，T≤45°C減壓濃縮至約15mL，補(bǔ)加入乙酸異丙酯30mL。升溫至40-50°C，控制溫度40-50°C，滴加入無水草酸的乙酸異丙酯溶液（1.0eq無水草酸/4vol乙酸異丙酯），40-50°C保溫?cái)嚢?-3小時(shí)，降溫至20-30°C攪拌1-2小時(shí)，抽濾，乙酸異丙酯淋洗濾餅，烘干得類白色固體，（得纈苯那嗪草酸鹽，6.63g ，純度:  99.4% ,  收率: 90%）[2]。

參考文獻(xiàn)

[1] 紐羅克里生物科學(xué)有限公司. 用于合成纈苯那嗪的方法:CN202280042059.X[P]. 2024-01-30.

[2] 蘇州鵬旭醫(yī)藥科技有限公司. 纈苯那嗪的鹽型和相應(yīng)晶型與其制備方法:CN201810925349.4[P]. 2020-02-21.