簡介

4-咪唑乙酸鹽酸鹽是合成治療惡性高鈣血癥藥物唑來膦酸（zoledronic acid）的中間體。其合成可先以氨基乙縮醛為原料合成中間體SCNCH?CH(OEt)?，然后與乙基甘氨酸反應，產(chǎn)物經(jīng)酸性水解及氧化反應即可制得咪唑乙酸，總收率42%，最后通入氯化氫氣體，即得終產(chǎn)物1。此法步驟較多，操作繁瑣。部分研究人員利用N-烷基化反應，采用相轉(zhuǎn)移催化法，直接以咪唑與氯乙酸乙酯反應，以DMF為溶劑，氯化芐基三乙基銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，制得咪唑乙酸乙酯，收率52%～54%；如不用相轉(zhuǎn)移催化劑，其收率一般為20%?？偸章?6%。本法操作簡便，條件溫和，成本低，適宜擴大制備[1]。

4-咪唑乙酸鹽酸鹽的性狀

合成

將咪唑乙酸乙酯（20.4 g，0.3 mol）置于四口瓶中，加入DMF（100 mL），加熱至95 ℃，加入無水碳酸鉀（22.8 g，0.165 mol）和氯化芐基三乙基銨（TEBA，0.68 g，0.003 mol）。于 75 ℃反應 15 min 后降至室溫，緩慢滴加 3（29.3 mL，0.3 mol），滴畢，緩慢升溫至 60 ℃，同溫攪拌反應 12 h。冷至室溫后抽濾，濾液減壓濃縮除去 DMF 后，收集 129 ℃/3.36 kPa 餾分，得淡黃色略黏稠狀液體 4（24 g，54%），n_D^20 1.4941。以溴化四丁基銨（TBAB，0.97 g，0.003 mol）為相轉(zhuǎn)移催化劑進行相似操作，得到中間體（24 g，52%）。將此中間體（25 g，0.16 mol）置于圓底燒瓶中，加入5 mol/L鹽酸溶液（35 mL），回流10 h，減壓濃縮至原體積的1/10，加入無水乙醇（20 mL），再次減壓濃縮至原體積的1/10，放置過夜，過濾，得到白色結晶狀物質(zhì)，用無水乙醇重結晶后得到4-咪唑乙酸鹽酸鹽（17.8 g）[1]。

用途

4-咪唑乙酸鹽酸鹽是唑來膦酸合成的關鍵前體。例如：研究了以咪唑和氯乙酸乙酯為原料經(jīng)相轉(zhuǎn)移催化N-烷基化反應、水解、成鹽制得咪唑乙酸鹽酸鹽，再與三氯氧磷和亞磷酸反應后水解合成唑來膦酸的新工藝。通過工藝優(yōu)化，在較佳工藝條件下反應總收率達53％，純度達99％。新工藝具有反應時間短、產(chǎn)品純度和收率高及操作簡便等特點。用IR、1H NMR及MS確證了唑來膦酸的結構[2]。

參考文獻

[1] 蔣曄,張曉青,徐智儒. 咪唑乙酸鹽酸鹽的制備 [J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2004, (04): 12-13.

[2]董華青,高建榮,賈建洪,等.異環(huán)型雙膦酸類藥物唑來膦酸合成新工藝研究[J].浙江工業(yè)大學學報, 2008, 36(2):4.DOI:10.3969/j.issn.1006-4303.2008.02.006.