背景及概述

羅氟司特(Roflumilast，Daxas)是由ForestLab的子公司生產(chǎn)上市的第一個(gè)磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑，分別被歐盟和美國(guó)于2010年7月6日和2011年2月24日批準(zhǔn)用于治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)。羅氟司特為選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，其避免了第一代PDE4抑制劑的胃腸副作用，表現(xiàn)出了良好的療效和安全性，是近十年來(lái)首次獲得歐盟批準(zhǔn)的新一類慢性阻塞性肺疾病(COPD)治療藥物。4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛是合成羅氟司特的關(guān)鍵中間體，本文簡(jiǎn)述其制備工藝。

性質(zhì)及應(yīng)用

4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛是一種固體，具有白色到淡黃色的顏色。它在常溫下具有低溶解度，可溶于有機(jī)溶劑如二氯甲烷和二甲基亞砜。

圖1 4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛性狀圖

4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛在有機(jī)合成中被廣泛用作中間體。

制備

本發(fā)明[1]公開了一種高選擇性，高收率的4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛的簡(jiǎn)潔合成方法。所述的方法是以3,4-二羥基苯甲醛為原料，利用固態(tài)的二氟氯乙酸鈉作為二氟甲基化試劑，在堿的作用下可以較高產(chǎn)率得到4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛。

圖2 4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

在100ml圓底燒瓶中，將3,4-二羥基苯甲醛(5.1g，36.9mmol，1.0eq)、Na2CO3(11.73g，110.7mmol，3.0eg)，懸浮于250mLDMF中，加入一氯二氟乙酸鈉8.57g，(56.1mmol，1.5eg)的20ml水溶液，升溫到80℃反應(yīng)6小時(shí)，冷至室溫，將反應(yīng)液用1.0M兒的鹽酸調(diào)pH=5-6，用乙酸乙酯20mLx3萃?。皇占袡C(jī)相并用無(wú)水MgSO4干燥，再減壓蒸除溶劑得到粗產(chǎn)品，柱層析純化，洗脫劑乙酸乙酯:石油醚(1:20)，得單取代化合物A 4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛3.99g，收率57.5%，雙取代產(chǎn)物0.26g，收率3.75%。

安全信息

沒有特殊的有關(guān)安全數(shù)據(jù)可供參考，使用和處理4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛時(shí)需要采取適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室安全措施。需要避免直接接觸皮膚和眼睛，并且應(yīng)在通風(fēng)良好的區(qū)域進(jìn)行操作。

參考文獻(xiàn)

[1]一種4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛的合成方法.[專利]發(fā)明專利CN105732348A.中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司.申請(qǐng)日：2015-12-31.