背景及概述

4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛，分子式C?H?F?O?，分子量188.13，是含氟取代的功能性芳香醛精細(xì)中間體，在新藥合成、功能材料領(lǐng)域具備極高應(yīng)用價(jià)值。4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛常溫下為類白色至淡黃色結(jié)晶固體，微溶于水，易溶于乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯等常規(guī)有機(jī)溶劑，分子結(jié)構(gòu)同時(shí)含有酚羥基、醛基與二氟甲氧基活性基團(tuán)，二氟甲氧基具備強(qiáng)吸電子效應(yīng)，醛基可發(fā)生縮合、加成、氧化還原反應(yīng)，酚羥基易發(fā)生取代、酯化反應(yīng)，是構(gòu)建靶向藥物分子的優(yōu)質(zhì)骨架結(jié)構(gòu)。

制備

以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料，二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，原料質(zhì)量濃度控制在12%～15%。先加入三溴化硼作為脫甲基催化劑，低溫控溫-5～0℃，恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，脫除4位甲氧基甲基，生成3,4-二羥基苯甲醛中間體[1]。隨后體系調(diào)節(jié)至弱堿性，緩慢滴加二氟氯甲烷氣體進(jìn)行親核取代反應(yīng)，反應(yīng)溫度升至35～40℃，恒溫密閉反應(yīng)4h，精準(zhǔn)在4位羥基位點(diǎn)引入二氟甲氧基。反應(yīng)結(jié)束后冰水浴淬滅，分液收集有機(jī)相，去離子水反復(fù)洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。粗品經(jīng)乙醇低溫重結(jié)晶提純，真空45℃烘干，4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛純度≥98.5%，綜合收率可達(dá)82%～86%。

圖1 4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛的合成反應(yīng)式

應(yīng)用

4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛作為含氟芳香醛關(guān)鍵中間體，可通過醛基縮合、環(huán)合反應(yīng)構(gòu)建雜環(huán)藥物分子，用于合成抗炎、抗腫瘤、抗病毒類靶向新藥，二氟甲氧基的引入可顯著提升藥物分子的代謝穩(wěn)定性與生物利用度，降低藥物毒副作用。4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛可用于合成新型有機(jī)熒光中間體、光敏材料，憑借獨(dú)特的電子推拉結(jié)構(gòu)，優(yōu)化材料光學(xué)性能與穩(wěn)定性。作為手性合成砌塊，4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛參與不對稱催化反應(yīng)，制備高附加值精細(xì)化學(xué)品。

參考文獻(xiàn)

[1]WO2005/21515 A2, ;Page/Page column 64-65 ;