簡(jiǎn)述

米洛巴林即米洛巴林苯磺酸鹽，是由日本第一三共株式會(huì)社研發(fā)的新型的治療周?chē)窠?jīng)病理性疼痛的藥物^[1]。米洛巴林雜質(zhì)03化學(xué)名稱(chēng)為(1R,5S,6R)-3-乙基-6-(氨甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-乙酸，分子式為C₁₂H₁₉NO₂，分子量為209.28，是一種米洛巴林合成過(guò)程中的中間體物質(zhì)，結(jié)構(gòu)示意圖如下，物質(zhì)性狀未見(jiàn)報(bào)道。

合成方法

在米洛巴林苯磺酸鹽非對(duì)映異構(gòu)體的相關(guān)合成報(bào)道中提及米洛巴林雜質(zhì)03的合成方法，具體地，[(1R,5S,6R)?6?(氨基甲基)?3?乙基雙環(huán)[3.2.0]庚?3?烯?6?基]乙酸叔丁酯在室溫、酸性條件下水解后，調(diào)節(jié)pH即可得到目標(biāo)產(chǎn)物米洛巴林雜質(zhì)03。該物質(zhì)以水為溶劑與苯磺酸在室溫下反應(yīng)可制備得到米洛巴林苯磺酸鹽非對(duì)映異構(gòu)體。該合成方法，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度高，操作簡(jiǎn)單，能夠給米洛巴林苯磺酸鹽的質(zhì)量研究提供雜質(zhì)對(duì)照^[2]。                

檢測(cè)方法

藥物分析技術(shù)領(lǐng)域公開(kāi)了一種檢測(cè)米洛巴林中間體及其雜質(zhì)的方法。該方法包括采用NanoChrom Cel?X 250mm*4.6mm，5μm作為色譜柱，色譜柱中以纖維素?三(4?氯?3?甲基苯基氨基甲酸酯)為填充劑，同時(shí)配合正己烷?乙醇比例為80～90:20～10的流動(dòng)相，對(duì)供試品采用衍生法進(jìn)行檢測(cè)，其可以有效分離米洛巴林中間體及雜質(zhì)，相較于現(xiàn)有部分方法無(wú)法有效分離或者只能分離2個(gè)異構(gòu)體的情況而言，該發(fā)明提供的檢測(cè)米洛巴林中間體及雜質(zhì)的方法可用于米洛巴林的合成質(zhì)量控制^[3]。

應(yīng)用研究

米洛巴林（MGB，Tarlige?）是一種電壓門(mén)控Ca2?（CaV）通道α2δ-1亞基的抑制劑，用于緩解周?chē)窠?jīng)性疼痛和糖尿病神經(jīng)病變。該藥物的作用機(jī)制與Ca_V通道抑制以及Na_V通道衰減有關(guān)^[4]。藥物的安全性和有效性方面，純度一直是醫(yī)藥行業(yè)中最真實(shí)也最重要的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于米洛巴林這樣應(yīng)用廣泛的藥物，任何存在的雜質(zhì)，即便微量也可能導(dǎo)致無(wú)法挽回的后果。米洛巴林雜質(zhì)03等物質(zhì)可作為對(duì)照品用于藥物分析與質(zhì)量控制，還可用于驗(yàn)證分析方法的準(zhǔn)確性、確定雜質(zhì)的種類(lèi)和含量、評(píng)估藥物的純度等。

參考文獻(xiàn)

[1]陳靜,袁芯,王猛.米洛巴林苯磺酸鹽合成路線(xiàn)圖解[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 2023, 33(11):880-883.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2023.11.011.

[2]陳國(guó)華,吳斐華,張清亮.一種米洛巴林苯磺酸鹽非對(duì)映異構(gòu)體[(1R,5S,6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸苯磺酸鹽的合成方法:202311649898[P].

[3]劉波靜,狄維,芐德乾.一種檢測(cè)米洛巴林中間體及其異構(gòu)體雜質(zhì)的方法:202411335651[P].

[4]Chao-Liang Wu,Chao-Wei Chuang,et,al.The Evidence for Effective Inhibition of INa Produced by Mirogabalin ((1R,5S,6S)-6-(aminomethyl)-3-ethyl-bicyclo [3.2.0] hept-3-ene-6-acetic acid), a Known Blocker of CaV Channels.DOI:10.3390/ijms23073845.