4-溴異噻唑為無色固體，有刺激性氣味，易溶于乙醚、二氯甲烷等有機溶劑，微溶于水。4-溴異噻唑中的溴為活潑離去基團，可通過Suzuki、Buchwald?Hartwig、Sonogashira等偶聯(lián)反應，引入芳基、胺基、炔基等，制備各類生物活性異噻唑衍生物；還可作為農(nóng)藥、材料分子的研發(fā)中間體。
反應信息
1、專利CN201580020992.7制備P1步驟1合成4-溴-1,2-噻唑-5-羧酸甲酯(C53)：將正丁基鯉(2.5M溶液于已烷中,10.5mL,26.2mmol)添加至-78℃的二異丙胺(3.68mL,26.3mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液中。30分鐘后,逐滴添加4-溴異噻唑(3.70g,22.5mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液,并于-78℃持續(xù)攪拌30分鐘,隨即添加氰基甲酸甲酯(99%,2.15mL,26.8mmol)。于-78℃再30分鐘后,反應混合物通過添加飽和氯化銨水溶液而淬滅,所得混合物系回溫至室溫。以水稀釋后,用乙酸乙酯萃取它;合并的有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、用硫酸鎂干燥、過濾并且于真空中濃縮。經(jīng)由硅膠色譜法純化(洗脫劑:5%乙酸乙酯,于庚烷中),得到白色固體產(chǎn)物。收率:4.0g,18mmol,80%。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.43(s,1H),3.97(s,3H)[1]。
2、在室溫和氮氣氛圍下，將4-溴異噻唑(500mg,3.1mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(10mL) 中。隨后，向反應液中依次加入雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯(1g,4.0mmol)、醋酸鉀(748mg,7.6mmol)，三環(huán)己基膦(128mg,0.46mmol)和三(二亞芐基茚丙酮)二鈀(140mg,0.15mmol)。將反應體系加熱至100℃并繼續(xù)攪拌16小時。TLC監(jiān)控顯示原料消失后，將反應液降至室溫減壓濃縮。所得殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到460mg化合物212-2。1H-NMR:(300MHz,CDCl3)：δ9.11(s,1H)，8.78(s,1H)，1.35(s,12H)[2]。
3、專利CN201580068129.9實施例21關(guān)于N-(4-(異噻唑-4-基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的制備：在氬氣下在室溫在5,7-二甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺6 (286mg,0.73mmol)于DMF(5mL)的溶液中加載4-溴異噻唑(100mg,0.60mmol),乙酸鉀(179mg,1.8mmol)和Pd(dppf)Cl2 DCM加合物(49mg,0.06mmol)。反應混合物加熱到100℃ 16h。用水 (5mL)淬滅反應混合物,用乙酸乙酯(3X10mL)提取在真空濃縮以獲得粗化合物。該粗化合物通過FCC(洗脫液,3-5%甲醇于DCM)純化以提供標題化合物作為灰白色的固體(50mg,23%)[3]。
參考文獻
[1] 輝瑞大藥廠. 雜芳族化合物及其作為多巴胺D1配體的用途:CN201580020992.7[P]. 2016-12-14.
[2] 齊魯制藥有限公司. 新型氨基嘧啶類EGFR抑制劑:CN202010984379.X[P]. 2021-03-23.
[3] 溶酶體治療股份有限公司. 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶以及它們在治療醫(yī)學障礙中的用途:CN201580068129.9[P]. 2017-08-01.