背景技術(shù)
對甲基肉桂酸甲酯,又稱為4-甲基肉桂酸甲酯,作為一種醫(yī)藥中間體,主要用于醫(yī)藥、化工領(lǐng)域。如經(jīng)溴化反應(yīng)可制得抗血栓藥物奧扎格雷的上游原料對溴甲基肉桂酸甲酯。
通過苯甲醛與乙酸酯的縮合制備肉桂酸酯的方法稱為Claisen-Schmidt縮合反應(yīng)。用Claisen-Schmidt反應(yīng)制備肉桂酸酯的方法主要有:
1、以無水乙醇為溶劑,10% NaOH為催化劑來制備，但是該方法反應(yīng)時(shí)間長,副反應(yīng)多,產(chǎn)品收率低,生產(chǎn)效益差。
2、以乙酸酯為溶劑,醇鈉為催化劑縮合而成,該方法使產(chǎn)品收率有所改善,但后處理復(fù)雜,提純難度大。在制備中都采用了乙酸酯大大過量的原料配比，因過量的乙酸酯在強(qiáng)堿性催化劑下,易發(fā)生酯縮合反應(yīng),生成大量的副產(chǎn)物，導(dǎo)致產(chǎn)品提純困難。
此外,對甲基肉桂酸甲酯大多采用由對甲基苯甲醛與醋酐或丙二酸反應(yīng)制得對甲基肉桂酸,再與甲醇酯化反應(yīng)得到對甲基肉桂酸甲酯的兩步合成法。因?yàn)楝F(xiàn)有工藝操作步驟多，生產(chǎn)條件差,產(chǎn)品收率低,成本高且污染嚴(yán)重，不符合綠色生產(chǎn)要求。
合成方法
在三頸瓶中,加入9.0g(0.1mol)DME,5.6g(0.0525mol)LDA和3.7g(0.05mol)乙酸甲酯,在冰水浴下攪拌0.5h后,再邊攪拌邊緩慢滴加6.3g(0.0525mol)對甲基苯甲醛,使溫度保持在5℃以下;滴畢,保持在10°C反應(yīng)3h后,緩慢滴加質(zhì)量百分比10%硫酸,使反應(yīng)液pH調(diào)控在6.8~7.2之間;分出有機(jī)層,減壓回收DME和過量的對甲基苯甲醛,得白色固體,再經(jīng)水洗、干燥得粗品,用無水乙醇重結(jié)晶,得對甲基肉桂酸甲酯6.6g,純度為98.7%，收率為73.9%(以乙酸甲酯計(jì))[1]。
應(yīng)用實(shí)例
對溴甲基肉桂酸甲酯的合成：100mL圓底燒瓶中加入64.0g(0.865mol)乙酸甲酯和16.0g(0.091mol)對甲基肉桂酸甲酯，攪拌20min后依次加入6.4g(0.036mol)NBS和0.2g(0.001mol)AIBN，升溫到70℃反應(yīng)1.5h，然后降低釜溫至60℃以下，再重復(fù)加入等量的NBS和AIBN反應(yīng)流程2次，攪拌反應(yīng)3h，當(dāng)對甲基肉桂酸甲酯含量小于5%后，降溫至1~5℃析晶6h。過濾，將濾液轉(zhuǎn)移至100mL圓底燒瓶中，加入20mL亞硫酸氫鈉溶液(含量5%)，攪拌30min，用淀粉碘化鉀試紙測不變色，靜置分液，有機(jī)相中加入無水硫酸鈉，攪拌60min，過濾收集濾液，減壓濃縮至無溶液蒸出，降至室溫，加入30mL無水乙醇，降溫至0~5℃析晶3h，過濾收集濾餅并干燥得21.20g對溴甲基肉桂酸甲酯，含量97.48%(HPLC)，收率88.86%[2]。
參考文獻(xiàn)
[1]湖北遠(yuǎn)成藥業(yè)有限公司. 對甲基肉桂酸甲酯的制備方法:CN201210077657.9[P]. 2012-08-08.
[2]任小雨,王天利. (E)-2-硝基甲基肉桂酸甲酯的合成[J]. 實(shí)驗(yàn)室科學(xué),2026,29(1):21-26. DOI:10.3969/j.issn.1672-4305.2026.01.004.