背景技術(shù)

1-(4-吡啶基)丙酮(I)是合成米力農(nóng)的關(guān)鍵中間體,米力農(nóng)(milrinone)又名米利酮,化學(xué)名2-甲基-6-氧-1,6-二氫-(3,4-雙吡啶)-5-甲腈，是一種非洋地黃強(qiáng)心苷,非兒茶酚胺類的正性肌力藥物，它能選擇性地抑制心臟的磷酸二酯酶產(chǎn)生正性收縮和外周血管擴(kuò)張作用。該藥物最早由美國(guó)Sterling公司開發(fā),現(xiàn)已在許多國(guó)家上市。目前國(guó)內(nèi)研究米力農(nóng)的廠家越來越多,1-(4-吡啶基)丙酮的合成工藝產(chǎn)業(yè)化研究是關(guān)鍵。

1-(4-吡啶基)丙酮的合成方法有多種，根據(jù)Fersht等的研究結(jié)果推測(cè):在第一步的反應(yīng)中，乙酰氯與4-甲基吡啶反應(yīng)首先生成乙?；拎ゅO離子,使?；茧x子更容易受到4-甲基吡啶甲基碳原子的親核進(jìn)攻，4-甲基吡啶既是反應(yīng)的原料,又是反應(yīng)的催化劑,適當(dāng)增加其用量對(duì)反應(yīng)有利。乙酰氯與4-甲基吡啶反應(yīng)生成化合物(III)和(IV),后在堿性條件下水解為1-(4-吡啶基)丙酮,但由于反應(yīng)體系中還有較多的4-甲基吡啶，其與1-(4-吡啶基)丙酮性質(zhì)相似,很難分離。

本文借鑒了相關(guān)的研究成果，優(yōu)化了合成工藝，設(shè)計(jì)了以下的合成路線:以4-甲基吡啶(I)為起始原料，經(jīng)與乙酰氯發(fā)生取代反應(yīng)，得到中間化合物(III)和(IV),化合物(III)和(IV)不需分離,直接與亞硫酸氫鈉發(fā)生加成反應(yīng),加成產(chǎn)物溶解于水中,溶劑萃取與未反應(yīng)完的4-甲基吡啶分離后,加氫氧化鈉水解，減壓蒸餾后,得到目標(biāo)產(chǎn)物1-(4-吡啶基)丙酮。

合成方法^[1]

在1000mL三頸瓶中，加入4-甲基吡啶53mL,二氯甲烷200mL,冰水浴冷卻下滴加乙酰氯78mL,滴加時(shí)控制內(nèi)溫在10℃以下,滴加完畢升溫至28~30℃,反應(yīng)16h;冰浴冷卻下滴加飽和碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)pH=7~8,靜置分層,水層用氯仿(100mLX2)萃取2次,合并有機(jī)層,減壓回收溶劑;殘留物中加入130mL飽和亞硫酸氫鈉溶液(40%),控制溫度在25~30℃攪拌2.5h,用氯仿萃取2次(100mLX2),合并有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥;回收溶劑后減壓蒸餾，收集65~67℃/2666Pa(20mmHg)餾分約26g,即為未反應(yīng)的4-甲基吡啶。

水層用20%氫氧化鈉溶液調(diào)pH至13,約需110mL,窒溫下反應(yīng)2h,加入150mL水,用氯仿萃取2次(100mLX2),無水硫酸鎂干燥過夜,回收溶劑后減壓蒸餾收集100~102℃/267Pa(2mmHg)餾分,得淺黃色液體24.7g,即為目標(biāo)產(chǎn)物1-(4-吡啶基)丙酮。

參考文獻(xiàn)

[1] 高華英,吳寧蘋,楊建國(guó),等. 1-(4-吡啶基)-2-丙酮合成工藝的改進(jìn)[J]. 化學(xué)工業(yè)與工程技術(shù),2009,30(4):17-18. DOI:10.3969/j.issn.1006-7906.2009.04.006.