簡介

鹽酸普魯卡因胺（Procainamidehydrochloride,PdHCl）具備獨(dú)特的腫瘤化療調(diào)節(jié)活性，尤其在增強(qiáng)順鉑（cis-diamminedichloroplatinum(II),DDP）的抗增殖與凋亡效應(yīng)、同時(shí)減輕其毒副作用方面。

圖一 鹽酸普魯卡因胺

生物學(xué)效應(yīng)

鹽酸普魯卡因胺對順鉑化療的調(diào)控作用呈現(xiàn)顯著的雙向性，既增強(qiáng)其抗腫瘤活性，又降低其對正常組織的毒性。針對鼠白血病P388細(xì)胞、人卵巢癌細(xì)胞A2780及人肺癌細(xì)胞A549的研究表明，低濃度PdHCl（10~40μM）與順鉑聯(lián)合使用時(shí)，能顯著提升順鉑對細(xì)胞增殖的抑制效果。其中，A2780細(xì)胞中順鉑的半數(shù)抑制濃度（IC??）從17.8μM分別降至8.1μM（10μMPdHCl）和11.5μM（40μMPdHCl），增殖抑制率提升44%~64%；A549細(xì)胞在10μMPdHCl作用下，順鉑IC??從42.1μM降至33.8μM，增殖抑制率提升20%。

圖二 聯(lián)合處理后P388細(xì)胞增殖抑制率變化

鹽酸普魯卡因胺能顯著增加順鉑誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡比例。8.3μM順鉑聯(lián)合40μMPdHCl處理P388細(xì)胞時(shí)，Annexin-V陽性細(xì)胞比例從21.9%升至26.1%（p<0.05）；在A2780細(xì)胞中，10μMPdHCl與4.15μM或16.6μM順鉑聯(lián)合使用，均能顯著提升凋亡細(xì)胞占比，且低濃度組合的凋亡誘導(dǎo)效果可媲美高濃度順鉑單獨(dú)處理（如4.15μM順鉑+10μMPdHCl的凋亡率與16.6μM順鉑單獨(dú)處理相當(dāng)）。

在P388皮下移植瘤模型中，50mg/kg 鹽酸普魯卡因胺靜脈注射聯(lián)合4mg/kg順鉑腹腔注射，能顯著增加腫瘤組織中TUNEL陽性凋亡細(xì)胞數(shù)量（p<0.05）；而在P388腹腔移植瘤模型中，聯(lián)合用藥使Annexin-V陽性腫瘤細(xì)胞比例中位數(shù)從25.8%升至67.6%，提升幅度達(dá)66%。同時(shí)，聯(lián)合用藥組的腫瘤體積增長受到更顯著的抑制，且小鼠體重恢復(fù)率較順鉑單獨(dú)處理組提升49%（5.3%vs2.7%）。

減輕順鉑的器官毒性

鹽酸普魯卡因胺能顯著降低順鉑誘導(dǎo)的小鼠腎毒性和大鼠肝毒性，在腎臟中，可降低血漿尿素氮和肌酐水平，減少組織損傷，同時(shí)增加腎組織中鉑含量、順鉑-DNA加合物及鏈間交聯(lián)（ISCL）比例；在肝臟中，能使血漿谷草轉(zhuǎn)氨酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性恢復(fù)正常，改善組織形態(tài)結(jié)構(gòu)，并減少線粒體中鉑積累、增加胞質(zhì)中鉑含量，降低毒性。

分子機(jī)制

改變DNA 結(jié)合模式

鹽酸普魯卡因胺對順鉑的調(diào)控作用并非單一機(jī)制，而是通過分子相互作用、細(xì)胞周期調(diào)控及DNA損傷修復(fù)干預(yù)的多維度協(xié)同實(shí)現(xiàn)，能與順鉑相互作用形成的DPR樣復(fù)合物。該復(fù)合物毒性更低、抗腫瘤活性更強(qiáng)；而PdHCl與順鉑反應(yīng)產(chǎn)物（RP）的組合，對Bsp1407I、Hin1II等酶的消化抑制效果更優(yōu)。這種增強(qiáng)的酶切抑制效應(yīng)源于DPR樣復(fù)合物與DNA的特異性結(jié)合，通過阻礙限制性內(nèi)切酶對DNA的識(shí)別和切割，強(qiáng)化順鉑誘導(dǎo)的DNA損傷，進(jìn)而放大凋亡信號(hào)。

細(xì)胞周期調(diào)控與凋亡通路強(qiáng)化

順鉑單獨(dú)處理可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞停滯于G2/M期，鹽酸普魯卡因胺與順鉑聯(lián)合使用時(shí)，能進(jìn)一步加劇這種細(xì)胞周期阻滯：P388細(xì)胞在8.3μM順鉑+10μMPdHCl處理24小時(shí)后，G2/M期細(xì)胞比例從63.0%升至69.7%（p=0.077）；A2780細(xì)胞在33.2μM順鉑處理時(shí)，PdHCl濃度依賴性增加G2/M期細(xì)胞占比（p=0.039），最高達(dá)51.0%。使腫瘤細(xì)胞更易對順鉑誘導(dǎo)的DNA損傷產(chǎn)生應(yīng)答。

藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)化

鹽酸普魯卡因胺對順鉑藥代動(dòng)力學(xué)的調(diào)控進(jìn)一步支撐其增效減毒效應(yīng)。它能改變鉑在血漿、腹水及組織中的分布，顯著增加血漿和腹水中可濾過鉑的含量，提升主要器官在24小時(shí)內(nèi)的鉑暴露量；同時(shí)，在腫瘤細(xì)胞中增加順鉑-DNA加合物形成效率及鏈間交聯(lián)比例，而在正常組織中通過調(diào)整鉑的亞細(xì)胞分布降低毒性。使順鉑在腫瘤部位富集并高效發(fā)揮作用，同時(shí)減少對肝腎等正常組織的損傷[1]。

參考文獻(xiàn)

[1]Viale M ,Fenoglio C ,Totero D D , et al.Potentiation of cisplatin-induced antiproliferative and apoptotic activities by the antiarrhythmic drug procainamide hydrochloride[J].Pharmacological Reports,2016,68(3):654-661.DOI:10.1016/j.pharep.2016.02.002.