背景及概述[1]
鹽酸普魯卡因胺為白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭，有引濕性。它易溶于水、乙醇等溶劑，微溶于氯仿，難溶于乙醚等。鹽酸普魯卡因胺是一種抗心律失常藥，適用于陣發(fā)性心動(dòng)過速、頻發(fā)早搏、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)和心肌梗塞患者預(yù)防心律失常等，常與奎尼丁交替使用，屬于典型膜穩(wěn)定劑。普魯卡因胺最初是用4-硝基苯甲酰氯為起始原料合成的，之后數(shù)十年內(nèi)出現(xiàn)了很多種合成新方法，如以4-硝基苯甲酸、二乙氨基乙胺等為起始原料來合成的。但這些合成路線收率低，產(chǎn)物難純化，從而導(dǎo)致生產(chǎn)工業(yè)困難，難適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
用量[2]
口服，一日3～4次，每次0.5～0.75g，心律正常后逐漸減至一日2～3次，每次0.25g，小兒每次14mg/kg，一日4～6次。
靜滴，0.5～1.0g，溶于5%～10%的葡萄糖液100ml內(nèi)，開始10～30分鐘內(nèi)點(diǎn)滴速度可適當(dāng)加快，于1小時(shí)內(nèi)滴完，無效者1小時(shí)內(nèi)再給一次，24小時(shí)內(nèi)總量不超過2.0g。
肌注，每次0.5～1.0g。
用途[3]
鹽酸普魯卡因胺屬Ⅰa類抗心律失常藥。能延長(zhǎng)心房的不應(yīng)期，降低房室的傳導(dǎo)性及心肌的自律性，但對(duì)心肌收縮力的抑制較奎尼丁弱。適用于陣發(fā)性心動(dòng)過速、頻發(fā)早搏(對(duì)室性早搏療效較好)、心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)，常與奎尼丁交替使用。
制備[1]
1)4-氨基苯甲酰氯的合成
在250mL圓底燒瓶中加入13.7g（0.10mol）4-氨基苯甲酸，再加入150mL二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑和5滴N，N-二甲基甲酰胺（DMF）作為反應(yīng)催化劑，攪拌溶劑讓其能夠充分混溶。在恒壓、低溫條件下滴加29.0mL（0.40mol）二氯亞砜，控制滴加速度，并快速攪動(dòng)反應(yīng)液。滴加完畢后，繼續(xù)低溫條件下攪拌30min，再升溫回流8h。待回流完成后常壓除去回收二氯甲烷和過量的二氯亞砜，干燥，得白色固體，再用甲苯重結(jié)晶，得到白色晶體。收率97%，純度99.7%，m.p.95~97℃；1HNMR（300MHz，CDMCl3），δ：7.96（s，2H，PhH），6.57（s，2H，Ph-H），5.48（t，J=4.75Hz，2H，-NH2）；13CNMR（75MHz，CDMCl3），δ：167.9，155.0，132.2，123.2，114.5；HR-ESI-MSm／z：calcdforC7H6ClNO｛［M+H］+｝155.0140，found155.5820。
2)4-氨基-N-（2-溴乙基）苯甲酰胺的合成
將上步合成的18.7g（0.12mol）4-氨基苯甲酰氯固體加入到250mL圓底燒瓶中，加入150mL甲苯作為反應(yīng)溶劑，再在攪拌條件下滴加13.5mL（0.10mol）2-溴乙胺。滴加完畢后，再加入16.1mL（0.20mol）吡啶作為反應(yīng)過程中的縛酸劑。升溫回流2h，回流完成后，靜置、冷卻、抽濾、水洗、干燥，甲苯重結(jié)晶，得白色固體。收率92%，純度99.6%，m.p.156~158℃，1HNMR（300MHz，CDMCl3），δ：8.48（t，J=2.84Hz，1H，-NH-），7.56（s，2H，Ph-H），6.54（s，2H，Ph-H），5.48（t，J=4.75Hz，2H，-NH2），3.94~3.87（m，2H，-COCH2-），3.80~3.63（m，2H，-CH2Br）；13CNMR（75MHz，CDMCl3），δ：167.5，151.8，130.2，124.2，114.3，47.4，30.9；HR-ESI-MSm／z：calcdforC9H11BrN2O｛［M+H］+｝242.0053，found243.1011。
3)鹽酸普魯卡因胺的合成
將上步合成的24.3g（0.10mol）4-氨基-N-（2-溴乙基）苯甲酰胺置于250mL圓底燒杯中，加入150mL乙酸乙酯作為反應(yīng)溶劑，再在攪拌條件下滴加8.0mL（0.12mol）二乙胺。滴加完畢后，升溫回流2h，回流完成后，靜置冷卻，再加入50mL蒸餾水，再用5%（m／m）的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH1~2，分液，收集水層，回收乙酸乙酯。水層繼續(xù)用乙酸乙酯萃取3次，收集水層，水層用5%氫氧化鈉溶液中和至pH8~9，析出固體，靜置，抽濾，干燥，異丙醇重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶性粉末，進(jìn)一步與鹽酸成鹽生成鹽酸普魯卡因胺，收率93%，純度99.6%。
主要參考資料
[1] 普魯卡因胺的合成研究
[2] 臨床醫(yī)護(hù)用藥手冊(cè)
[3] 臨床常用藥物