簡(jiǎn)介

依來曲普坦是輝瑞研發(fā)的第二代口服曲坦類藥物，作為成人有或無先兆偏頭痛的急性治療藥物，于 2002 年 12 月獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，現(xiàn)被納入世界衛(wèi)生組織基本藥物清單?；瘜W(xué)名為(R)-3-[(1 - 甲基 - 2 - 吡咯烷基) 甲基]-5-[2-(苯磺酰基) 乙基]-1H - 吲哚氫溴酸鹽。其藥理活性依賴于分子中吲哚環(huán)、苯磺酰乙基側(cè)鏈與手性吡咯烷基甲基的精準(zhǔn)結(jié)合，其中 (R)- 構(gòu)型是其高受體選擇性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

圖一 依來曲普坦

合成工藝

依來曲普坦的合成工藝歷經(jīng)多代優(yōu)化，目前主流路徑可分為經(jīng)典偶聯(lián)路線與第二代 Fischer 吲哚環(huán)合路線。經(jīng)典偶聯(lián)路線以5-取代吲哚為起始原料，通過分步構(gòu)建關(guān)鍵側(cè)鏈實(shí)現(xiàn)目標(biāo)分子合成，核心步驟如下：

第一步：5 - 溴吲哚與苯基乙烯基砜發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成 5-[(E)-2-(苯磺酰基) 乙烯基]-1H - 吲哚，構(gòu)建苯磺酰乙基側(cè)鏈；

第二步：引入手性吡咯烷基片段，通過與 (R)-1 - 甲基 - 2 - 吡咯烷基甲基鹵化物縮合，得到 3-[(R)-1 - 甲基 - 2 - 吡咯烷基) 甲基]-5-[(E)-2-(苯磺酰基) 乙烯基]-1H - 吲哚；

第三步：催化加氫還原，以 10% Pd/C 為催化劑、1 MPa 氫壓下，將乙烯基還原為乙基，得到 Eletriptan 游離堿；

第四步：成鹽純化，游離堿經(jīng)無水乙醇溶解后，與氫溴酸反應(yīng)生成 Eletriptan 氫溴酸鹽，再經(jīng)結(jié)晶得到高純度產(chǎn)品。該路線的優(yōu)勢(shì)是步驟清晰、中間體易分離，缺點(diǎn)是加氫步驟耗時(shí)較長(zhǎng)（約 18 小時(shí)），且后期需硅膠柱色譜純化。

第二代 Fischer 吲哚環(huán)合路線以Fischer 吲哚合成反應(yīng)為核心，直接構(gòu)建吲哚環(huán)骨架，顯著提升了工藝效率。其核心創(chuàng)新在于：以取代苯肼與手性酮為原料，在酸性條件下發(fā)生[3,3]-σ 遷移反應(yīng)，一步環(huán)合生成帶有吡咯烷基甲基側(cè)鏈的吲哚中間體，隨后通過苯磺酰乙基化與成鹽反應(yīng)得到依來曲普坦。

工藝優(yōu)化主要聚焦于三點(diǎn)：一是新型手性催化劑的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)吡咯烷基片段的不對(duì)稱合成，避免外消旋體拆分的損耗；二是固相合成技術(shù)的引入，簡(jiǎn)化中間體分離流程；三是晶型控制，如 α- 晶型 Eletriptan 氫溴酸鹽的制備，提升藥物的穩(wěn)定性與生物利用度。

作用機(jī)制

依來曲普坦的療效源于對(duì)5-HT?受體亞型的高選擇性激動(dòng)，同時(shí)兼具血管調(diào)節(jié)與神經(jīng)抗炎雙重作用，完美契合偏頭痛的病理生理機(jī)制。收縮顱內(nèi)擴(kuò)張血管，高親和力結(jié)合顱內(nèi)血管平滑肌上的 5-HT?B 受體，逆轉(zhuǎn)偏頭痛發(fā)作時(shí)的顱外腦血管過度擴(kuò)張，減少血管源性疼痛信號(hào)傳導(dǎo)；抑制三叉神經(jīng)活化，激活三叉神經(jīng)末梢的 5-HT?D 與 5-HT?F 受體，阻斷降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、P 物質(zhì)等促炎神經(jīng)肽的釋放，抑制神經(jīng)源性炎癥，緩解頭痛、惡心、畏光等伴隨癥狀。與第一代曲坦類藥物相比，Eletriptan 對(duì) 5-HT?A、5-HT?B 等非靶點(diǎn)受體的親和力極低，且對(duì)頸動(dòng)脈血管床具有選擇性，大幅降低了心血管系統(tǒng)的副作用風(fēng)險(xiǎn)。

藥代動(dòng)力學(xué)

依來曲普坦的藥代動(dòng)力學(xué)特征使其適用于中重度、持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的偏頭痛發(fā)作，口服后吸收迅速，健康人群達(dá)峰時(shí)間（Tmax）約 1.5 小時(shí)，偏頭痛患者因病理狀態(tài)延遲至 2.0 小時(shí)；絕對(duì)生物利用度約 50%，遠(yuǎn)高于第一代 Sumatriptan（14%），高脂飲食僅使吸收量增加 20%-30%，無需嚴(yán)格空腹服用。血漿蛋白結(jié)合率約 85%，分布容積 138L；主要通過肝臟 CYP3A4 酶代謝，少量經(jīng) CYP2D6 代謝，活性代謝產(chǎn)物為N-去甲基依來曲普坦，其濃度僅為母體藥物的 10%-20%，對(duì)整體療效貢獻(xiàn)有限。消除半衰期約 4 小時(shí)，非腎消除占比 90%，僅 10% 經(jīng)腎臟排泄；老年患者半衰期延長(zhǎng)至 5.7 小時(shí)，輕中度肝功能不全者 AUC 增加 34%，需根據(jù)肝腎功能調(diào)整劑量。

臨床應(yīng)用與用藥規(guī)范

依來曲普坦僅用于成人有或無先兆偏頭痛的急性治療，不可用于偏頭痛預(yù)防，也不適用于偏癱型或基底型偏頭痛。臨床劑型為 20mg 與 40mg 片劑，推薦起始劑量 40mg，偏頭痛發(fā)作后盡早服用（最佳時(shí)間為癥狀出現(xiàn) 2 小時(shí)內(nèi)）；20mg 劑量療效較弱，僅適用于輕癥患者。若 24 小時(shí)內(nèi)頭痛復(fù)發(fā)，可重復(fù)給藥 1 次，兩次給藥間隔至少 2 小時(shí)，24 小時(shí)內(nèi)最大劑量不超過 80mg。合并使用紅霉素、酮康唑等強(qiáng)效 CYP3A4 抑制劑者，起始劑量降至 20mg，最大日劑量不超過40mg；輕中度肝腎功能不全者慎用，重度患者禁用。

圖二 依替普坦選擇性地收縮與偏頭痛相關(guān)的顱動(dòng)脈

臨床療效優(yōu)勢(shì)

依來曲普坦在療效與耐受性上兼具優(yōu)勢(shì)：40mg 劑量用藥2小時(shí)后，頭痛緩解率顯著高于安慰劑，且能有效改善惡心、畏光、畏聲等伴隨癥狀；24小時(shí)頭痛復(fù)發(fā)率顯著低于 Rizatriptan 等短效曲坦類藥物，這與其4小時(shí)的半衰期密切相關(guān)；因長(zhǎng)效特征，尤其適用于發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過12小時(shí)的中重度偏頭痛。

禁忌與安全性

以下患者不能用藥，嚴(yán)重高血壓、心絞痛、心力衰竭等心血管疾病患者、腦卒中或心肌梗死病史者；對(duì) Eletriptan 或輔料過敏者；使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑后72小時(shí)內(nèi)。不良反應(yīng)以輕中度為主，發(fā)生率約 10%-15%，主要包括頭暈、口干、頸部僵硬、胸部輕微壓迫感，多在用藥后4小時(shí)內(nèi)自行緩解。臨床研究未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重心律失?；蛐募∪毖L(fēng)險(xiǎn)，但有冠心病病史者仍需在心臟監(jiān)測(cè)下使用。哺乳期婦女使用時(shí)，嬰兒相對(duì)劑量（RID）僅 0.6%，屬于低風(fēng)險(xiǎn)藥物；65 歲以上老年人因血壓升高風(fēng)險(xiǎn)增加，不推薦使用；18 歲以下青少年的安全性尚未確立[1]。

參考文獻(xiàn)

[1]T N M ,Jayasena H ,Jeffrey A .Tolerability and safety of eletriptan in the treatment of migraine: a comprehensive review.[J].Headache,2003,43(9):962-74.