介紹

(2R,4S)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸俗稱反式-4-羥基-D-脯氨酸，是吡咯烷手性氨基酸的重要非天然異構(gòu)體。其分子兼具剛性吡咯烷環(huán)、精準(zhǔn) (2R,4S) 反式手性中心、游離羧基與仲羥基，其 C2 位構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，形成非天然 D 型手性骨架，成為藥物化學(xué)與有機合成的核心砌塊。常應(yīng)用在抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）及多肽藥物研發(fā)。它的制備歷經(jīng)水解提取、化學(xué)合成、生物催化三代技術(shù)，核心圍繞手性純度、收率與工業(yè)化可行性展開，目前主流工藝已轉(zhuǎn)向綠色高效的生物法與不對稱合成法。

圖一 (2R,4S)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸

應(yīng)用

(2R,4S)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸的雙官能團與剛性手性骨架使其在ADC與PROTAC兩大領(lǐng)域有所應(yīng)用。

ADC 核心連接子

(2R,4S)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸通過酰胺鍵（羧基）與抗體賴氨酸殘基偶聯(lián)，通過酯鍵 / 氨基甲酸酯鍵（羥基）與細(xì)胞毒素（如奧瑞他汀、美登素）連接，形成抗體-連接子-毒素三元復(fù)合物。非酶解、非還原型結(jié)構(gòu)，避免在血液循環(huán)中提前裂解，降低全身毒性；ADC被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后，在溶酶體酸性環(huán)境與蛋白酶作用下，抗體降解，釋放含連接子的毒素片段，發(fā)揮殺傷作用；吡咯烷環(huán)的剛性可減少連接子對抗體構(gòu)象的影響，維持抗體的靶向結(jié)合能力；羥基的存在可調(diào)節(jié)毒素的親疏水性，優(yōu)化 ADC 的藥代動力學(xué)性質(zhì)。臨床階段的ADC藥物中，該連接子已被用于靶向 HER2、CD20等抗原的藥物研發(fā)，顯著提升了藥物的治療窗口。

PROTAC連接單元

在PROTAC分子設(shè)計中，(2R,4S)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸作為烷基鏈型連接單元，連接E3泛素連接酶配體與靶蛋白配體，形成雙功能嵌合體。剛性吡咯烷環(huán)可固定連接子的空間構(gòu)象，確保PROTAC分子同時結(jié)合靶蛋白與E3酶，形成穩(wěn)定的 三元復(fù)合物，是降解效率的核心決定因素；游離羥基與羧基可提升 PROTAC 的水溶性，解決傳統(tǒng)連接子（如烷烴鏈）導(dǎo)致的難溶、口服生物利用度低的問題；N端Boc保護的衍生物可實現(xiàn)位點選擇性偶聯(lián)，簡化 PROTAC 的合成步驟。

多肽藥物與手性催化劑

(2R,4S)-4-羥基吡咯烷-2-羧酸作為非天然氨基酸引入多肽鏈，可增強多肽的酶解穩(wěn)定性，避免被脯氨酸肽酶降解。與受體結(jié)合親和力。在降糖肽、抗炎肽中引入該結(jié)構(gòu)，顯著延長藥物的體內(nèi)半衰期；衍生化后可制備吡咯烷類有機催化劑，用于醛的對映選擇性乙基化、邁克爾加成等反應(yīng)，憑借其手性誘導(dǎo)效應(yīng)，實現(xiàn)高對映體過量（ee＞99%）的產(chǎn)物合成[1]。

圖二 反-4-羥基-D-脯氨酸與脯氨醇的合成

參考文獻(xiàn)

[1]Mishra K U ,Ramesh G N .A carbohydrate based straightforward approach to trans -4-hydroxy- d -proline and trans -4-hydroxy- d -prolinol[J].Tetrahedron Letters,2020,61(27):DOI:10.1016/j.tetlet.2020.152081.