介紹
二水糖精鈉具有藥用與食用價(jià)值，常作為經(jīng)典人工甜味劑，同時(shí)在藥物制劑中常被用作鹽形成劑，可顯著提升藥物活性成分的水溶性，其晶體結(jié)構(gòu)中富含晶格水，且分子堆積與分子間相互作用呈現(xiàn)顯著各向異性。
圖一 二水糖精鈉
晶體結(jié)構(gòu)
糖精鈉二水合物的晶體結(jié)構(gòu)具有顯著的復(fù)雜性與特殊性，屬于單斜晶系（空間群P2?/c），晶體參數(shù)為a=18.5918 (11) ?、b=28.3628 (16) ?、c=29.0562 (16) ?、β=93.5940 (10)°，晶胞體積V=15291.7 ?3，Z=4。其不對(duì)稱(chēng)單元包含16 個(gè)Na?陽(yáng)離子、16個(gè)糖精陰離子（sac?）與30個(gè)水分子，晶體結(jié)構(gòu)可明確劃分為規(guī)則區(qū)域與不規(guī)則區(qū)域：規(guī)則區(qū)域中，10個(gè)sac?陰離子通過(guò)水分子橋連形成氫鍵對(duì)堆疊體（平行于 b 軸），平均質(zhì)心間距為3.69 ?，Na?以八面體配位模式通過(guò)氫鍵與Na?…O相互作用交聯(lián)這些堆疊體；不規(guī)則區(qū)域中，sac?、水分子與Na?的位置和取向均存在無(wú)序性，賦予晶體一定的組分流動(dòng)性。這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)排布使晶體的兩個(gè)主要晶面（011）與（101）呈現(xiàn)不同的分子堆積特征：（011）面中sac?堆疊與水通道呈39.73°傾斜排列，水通道斜向開(kāi)放；（101）面中 sac?堆疊方向近似垂直于晶面，水通道位于堆疊體之間。
二水糖精鈉的機(jī)械性能具有顯著的晶面各向異性，且與晶格水的存在密切相關(guān)。（011）面的彈性模量（E?）為 18.40±0.063 GPa，比（101）面（15.88±0.057 GPa）高14%；而（101）面的硬度（H）為0.7164±0.028 GPa，比（011）面（0.6620±0.022 GPa）高 8%。這種各向異性源于晶面間分子相互作用的差異：（011）面受晶格水的“液壓緩沖”效應(yīng)與較弱的π-π相互作用（質(zhì)心間距3.58-3.76 ?）影響，塑性流動(dòng)更易發(fā)生，壓痕曲線(xiàn)出現(xiàn)突跳特征；（101）面中sac?堆疊體間的滑移受晶格水排出的輔助，壓痕曲線(xiàn)平滑，呈現(xiàn)均勻塑性變形。采用立方角壓頭（尖端半徑≈75 nm）測(cè)試時(shí)，（011）面出現(xiàn)罕見(jiàn)的流體狀流動(dòng)現(xiàn)象，這是由于壓應(yīng)力誘導(dǎo)晶格水與溶解的糖精鈉共同流出，而（101）面則沿壓頭棱角產(chǎn)生裂紋，估算斷裂韌性為0.077±0.001 MPa?m0.5，與蔗糖晶體的斷裂韌性處于同一水平。
圖二 晶體結(jié)構(gòu)
脫水過(guò)程
脫水過(guò)程影響二水糖精鈉機(jī)械性能與晶體結(jié)構(gòu)。該晶體與水存在微妙的平衡，在常溫常壓（29℃、48%相對(duì)濕度）下易風(fēng)化脫水，且脫水行為具有明顯的時(shí)間依賴(lài)性：前10小時(shí)內(nèi)，晶體表面粗糙度顯著增加，機(jī)械性能變化劇烈；10小時(shí)后脫水基本完成，性能趨于穩(wěn)定。脫水后，晶體形成更致密的結(jié)構(gòu)，（011）面的彈性模量提升14%至21.2±1.06GPa，硬度增至0.815±0.081GPa；（101）面的彈性模量?jī)H提升3%至16.35±0.921GPa，硬度增至0.822±0.045GPa，原本的硬度各向異性幾乎完全消失。脫水導(dǎo)致晶格中間隔的水通道消失，sac?堆疊體相互靠近并形成新的非共價(jià)相互作用，（011）面因依賴(lài)水橋連的氫鍵網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)，機(jī)械性能變化更為顯著；而（101）面的性能主要由弱π-π相互作用主導(dǎo)，脫水對(duì)其堆疊結(jié)構(gòu)影響較小，故性能變化平緩[1]。
在藥物制劑過(guò)程中，粉碎、研磨等機(jī)械操作會(huì)直接作用于晶體，其機(jī)械各向異性可能導(dǎo)致加工過(guò)程中晶體破碎行為不均一；而脫水引起的性能變化則可能影響制劑的穩(wěn)定性與加工適配性。脫水后二水糖精鈉晶體硬度與剛度的提升會(huì)增加粉碎難度，而結(jié)構(gòu)致密化可能改善其在制劑中的分散性。此外，作為藥物輔料，其晶格水的穩(wěn)定性與機(jī)械性能直接關(guān)聯(lián)藥物活性成分的溶解性與制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。
圖二 脫水過(guò)程硬度和彈性模量變化
參考文獻(xiàn)
[1] Kiran MSRN, Varughese S, Desiraju GR, et al. Effect of dehydration on the mechanical properties of sodium saccharin dihydrate probed with nanoindentation[J]. CrystEngComm, 2012, 14(7): 2489-2493.
