8-氯茶堿是一種有機(jī)化合物，外觀為白色粉末，微溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液。 分子結(jié)構(gòu)以嘌呤環(huán)為核心，8號位氯原子取代，1、3位連接甲基，2、6位為羰基；含1個(gè)氫鍵供體和3個(gè)氫鍵受體。主要作為抗過敏藥物茶苯海明（暈海寧）的關(guān)鍵配伍劑，用于緩解暈動(dòng)癥和過敏反應(yīng)。

合成方法

1 錐形瓶中加入化合物2（0.47 g，2 mmol）與鹽酸（6 ml），回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物用水（20 ml）處理后靜置過夜。過濾生成的白色沉淀，干燥后用DMF重結(jié)晶，得8-氯茶堿。收率0.42 g，99%。[1]

2 將雜環(huán)化合物（0.2 mmol）、N-鹵代琥珀酰亞胺（0.22 mmol）與BF?@K10（60 mg）溶于乙腈（3 mL）混合。60°C加熱4小時(shí)。冷卻后過濾回收催化劑。用丙酮和二氯甲烷洗滌。減壓蒸發(fā)濾液。殘留物經(jīng)甲醇/二氯甲烷混合溶劑柱層析純化得產(chǎn)物8-氯茶堿。[2]

3 吡啶鎓鹽（1.3 g，5 mmol）與硫酰氯或硫酰氯（15 ml）混合物回流8小時(shí)。蒸干溶液后向殘留物中加入異丙醇（10 ml）。攪拌產(chǎn)物，濾除沉淀即得產(chǎn)物8-氯茶堿，收率1.6 g，75%。[3]

下游產(chǎn)物合成

1 8-氯-1,3-二甲基-7-(4-氯芐基)-3,7-1H-二氫嘌呤-2,6-二酮。將8-氯茶堿（5.06 g，23.59 mmol）加入干燥的二甲基甲酰胺（30 mL）中。向混合物中加入K?CO?（20 mmol）和4-氯芐溴（9.92 g，48.25 mmol）。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入水（60 mL）。冰浴冷卻反應(yīng)混合物2小時(shí)。真空過濾收集沉淀產(chǎn)物。用水（10 mL）洗滌沉淀。將沉淀置于真空烘箱中干燥，得8-氯-1,3-二甲基-7-(4-氯芐基)-3,7-1H-二氫嘌呤-2,6-二酮。[4]

2 7-芐基-8-氯-1,3-二甲基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮（2A）。取8-氯茶堿（50 g，0.23 mol）懸浮于600 ml DMF中，加入芐基溴（31 ml，0.26 mol）和碳酸鉀（64 g，0.46 mol）?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?0小時(shí)。溶劑蒸干后，殘留物溶于250 ml水和400 ml DMF中，加入100 ml乙醇?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?0小時(shí)。溶劑蒸干后，殘留物溶于250 ml水和400 ml DMF中，加入100 ml乙醇?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?0小時(shí)。溶劑蒸干后，殘留物溶于250 ml水和400 ml DMF中，加入100 ml乙醇。混合物于室溫下攪拌20小時(shí)。溶劑蒸干后，殘留物溶于250 ml水和400 ml DMF中，加入100 ml乙醇。(64 g, 0.46 mol)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?0小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，殘留物溶于250 ml水和400 ml二氯甲烷。分離各相，水相用150毫升二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用100毫升鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾后蒸發(fā)溶劑。得到化合物(2A)白色結(jié)晶。收率：73.6克。[5]

參考文獻(xiàn)

[1] Kuz'menko, I. I.; et al Reactions of theophyllines. Chemical conversions of 8-aminotheophyllinates Chemistry of Heterocyclic Compounds (2001), 36(8), 963-970

[2] El Mansouri, Az-eddine; et al BF3@K10: An Efficient Heterogeneous Montmorillonite Catalyst for the Halogenation of N -Heterocycles Synlett (2024), 35(6), 665-671

[3] Kuz'menko, I. I.; et al Reactions of theophyllines. Chemical conversions of 8-aminotheophyllinates Chemistry of Heterocyclic Compounds  (2001), 36(8), 963-970

[4] Petch, Donna; et al Design and synthesis of EGFR dimerization inhibitors and evaluation of their potential in the treatment of psoriasis Bioorganic & Medicinal Chemistry (2012), 20(19), 5901-5914

[5] Kanstrup, Anders Bendtz; et al Preparation of dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibiting purine derivatives for the treatment of diabetes World Intellectual Property Organization Patent Number WO2003004496 A1