背景技術(shù)

屈西多巴是一種新的抗帕金森藥物?？芍委熑ゼ啄I上腺素缺乏引起的各種癥狀 , 如帕金森患者的步態(tài)僵直，直立性低血壓所致頭昏及乏力等。其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛，因此探索一種溫和、高效、經(jīng)濟(jì)的方法制備屈西多巴受到了廣大化學(xué)生物工作者的關(guān)注。

專利US3920728( 路線一)首次公開(kāi)了以3,4-二芐氧基苯甲醛和甘氨酸為起始物料，先反應(yīng)得到消旋的蘇/赤-3-(3,4-二芐氧基苯基)-N-芐氧羰基絲氨酸，經(jīng)過(guò)二環(huán)己基胺拆分，得到消旋的蘇-3-(3,4-二芐氧基苯基)-N-芐氧羰基絲氨酸，該物質(zhì)進(jìn)一步用麻黃堿或蘇-3-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇拆分，得到蘇-3-(3,4-二芐氧基苯基)-N-芐氧羰基絲氨酸，最后氫化脫保護(hù)基得到屈西多巴的方法。

JPH01228946公開(kāi)了一種新的合成屈西多巴的方法，該方法以(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸為起始物料，經(jīng)過(guò)酯化、還原、乙?；⒀趸炔襟E形成4位被乙酰氧基甲基取代的噁唑啉衍生物，該化合物經(jīng)過(guò)開(kāi)環(huán)、氧化、脫保護(hù)得到屈西多巴。該方法雖然能夠立體選擇性的得到屈西多巴，但是路線過(guò)長(zhǎng)，操作繁瑣復(fù)雜，且起始物料中即含有手性中心，成本較高 。

制備方法

在氬氣氛圍下往250mL反應(yīng)瓶中加入100mM磷酸緩沖液(pH＝7.5)100g，在攪拌下加入100mg亞硫酸氫鈉、10g 3，4-二羥基苯甲醛、10g L-蘇氨酸以及葡萄糖12g，體系攪拌10分鐘。用3M氫氧化鈉調(diào)節(jié)體系PH＝7.5，控制體系溫度至35℃攪拌均勻，在攪拌下依次加入20mg磷酸吡哆醛、20mg煙酰胺腺嘌呤雙核苷酸、0.5g轉(zhuǎn)醛酶酶粉(購(gòu)自蘇州引航生物科技有限公司，商品編號(hào)為YH1065)，0.5g乙醛還原酶酶粉(購(gòu)自蘇州引航生物科技有限公司，商品編號(hào)為YH2012)和0.5g葡萄糖脫氫酶酶粉(購(gòu)自蘇州引航生物科技有限公司，商品編號(hào)為YH1901)，開(kāi)始攪拌反應(yīng)，在反應(yīng)過(guò)程中用3M的NaOH調(diào)節(jié)體系的PH保持在7.5。20小時(shí)后取樣HPLC檢測(cè)，轉(zhuǎn)化率98％以上。反應(yīng)結(jié)束，用鹽酸調(diào)節(jié)體系pH至1，升溫至80度加熱2小時(shí)，過(guò)濾，除去蛋白。濾液濃縮至干，把殘?jiān)芙庠诋惐贾小＿^(guò)濾除去不溶物，用三乙胺調(diào)節(jié)pH至6左右，析出固體，得到屈西多巴產(chǎn)品11.8克，ee＝96％，dr＝97:3[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 湖南引航生物科技有限公司. 一種制備屈西多巴的方法:CN201910220890.X[P]. 2019-05-28.