1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒單鹽酸鹽是含多氮雜環(huán)的有機(jī)鹽類化合物，為抗流感藥物帕拉米韋的核心合成中間體，同時可作為胍基試劑用于有機(jī)雜環(huán)化合物的構(gòu)建，工業(yè)與實(shí)驗(yàn)室中均為高價值醫(yī)藥中間體。

制備方法

將1,2,4-三氮挫(19.7g,0.29mol)溶于20ml四氫呋喃中,升溫至70℃,加入單氰胺水溶液(20g,0.24mol),滴入4mol/L HCl的四氫呋喃溶液(27g,0.26mol),70℃反應(yīng)2h后,撤去溫度,冷卻至常溫,濾出析出固體得26.0g,45℃真空真空旋干溶劑得無色油狀物,用甲醇:二氯甲烷=2:1的混合溶液50ml重結(jié)晶，冷卻析晶,抽濾得6.2g固體,烘干共得1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒單鹽酸鹽為白色粉末30.1g。產(chǎn)率90.3%,純度99,8%，mp:198-200℃[1]。

檢測方法

1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒單鹽酸鹽的檢測方法如下:色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠，流速為1.0ml/min,檢測波長為210nm,進(jìn)樣量為20ul,樣品濃度為0.2mg/ml,流動相緩沖鹽:1L緩沖鹽含庚烷磺酸鈉20mmol,磷酸二氫鈉65mmol。流動相:乙腈:緩沖鹽=1:9,等度洗脫[1]。

應(yīng)用

3-甲基-1-哌啶甲脒鹽酸鹽的合成：在室溫下使3-甲基哌啶(2.347ml,20mmol)、二異丙基乙胺(3.49ml,20.00mmol)和1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒單鹽酸鹽(2.444g，22.00mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物攪拌過夜。將乙醚(50ml)添加至反應(yīng)混合物中，在室溫下使混合物攪拌10分鐘。將乙醚層分離，然后在5℃(冰水浴)下使DMF層與乙醚(50ml) 攪拌10分鐘,將殘余物與乙醚層分開。將乙醚(20ml)添加至殘余物中,在5℃下攪拌混合物。用乙醚磨碎所得固體，收集,用乙醚洗滌,干燥以得到作為無色固體的標(biāo)題化合物(2.95g,83%)。LC/MS[M+H]⁺=142[2]。

在250ml三口瓶中加入化合物II(1.0mmol),加入甲苯,加熱至50℃,攪拌下滴加冰醋酸(1.0mmol),加完后攪拌1-2小時,冷卻,加入水,用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH2-3,攪拌1-2小時,分層,甲苯相用水洗一次,合并兩次水相,轉(zhuǎn)入250ml三口瓶中,冰水浴冷卻,磁力攪拌，加入氫氧化鈉,調(diào)節(jié)pH8-9,1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒單鹽酸鹽(1.0mmol),室溫?cái)嚢璺磻?yīng),待反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到0-5℃,加入晶種,攪拌結(jié)晶,過濾,用冷的甲醇洗滌得到化合物V的粗品,粗品經(jīng)水重結(jié)晶后得到精制品[3]。

參考文獻(xiàn)

[1]南京工業(yè)大學(xué). 一種1,2,4-三氮唑-1-甲脒鹽酸鹽的制備方法:CN201610620633.1[P]. 2017-02-22.

[2]普羅克斯馬根有限公司. 用于治療疼痛、精神障礙、認(rèn)知損害或阿爾茨海默病的α-7煙堿型受體調(diào)節(jié)劑:CN201180057142.6[P]. 2013-09-25.

[3]南京友杰醫(yī)藥科技有限公司.  一種3+2關(guān)環(huán)的合成方法:CN201810647362.8[P]. 2018-12-14.