簡介

多尼培南(Doripenem)為廣譜碳青霉烯類抗菌藥物,由日本鹽野義公司研發(fā)，2005年9月首次在日本上市,商品名為Finibax。本品注射劑于2005年在日本上市,于2007年10月15日被美國FDA 批準,本品屬1β-甲基碳青霉烯類,2位側鏈為含氨基磺酰胺基取代的四氫吡咯環(huán),由于側鏈氨基的磺?；沟帽酒肪哂休^強的抗菌活性。多尼培南對多數(shù)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和厭氧菌有良好抗菌活性。對革蘭陽性(G+) 菌抗菌活性優(yōu)于美羅培南,對革蘭陰性(G-)菌的抗菌活性優(yōu)于亞胺培南,對絕大多數(shù)β-內酰胺酶和腎脫氫肽(DHP)-1穩(wěn)定。臨床用于治療復雜性腹內感染和泌尿道感染,包括腎盂腎炎。

多尼培南化學名稱為(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S,5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸二水合物，白色至微黃色結晶性粉末，無臭或微臭，有引濕性。

制備方法^[1]

(1)在100L的反應釜中,氮氣保護下加入無水甲醇攪拌邊緩慢加入濃硫酸,配成硫酸甲醇溶液;加入多尼培南側鏈,攪拌加熱至62~65℃使反應體系回流,固體逐漸溶解完全，體系澄清，TLC監(jiān)測反應(氯仿:甲醇=10:1),4~5小時反應結束;停止加熱,適當降溫后，45℃減壓蒸除約一半溶劑;殘余溶液轉入裝有乙酸乙酯和純水混合溶劑的200L萃取罐中，攪拌,分層;有機層用 5%NaCl溶液洗滌三次;分出有機層,加入適量活性炭并用無水硫酸鈉(約溶液量的10%,下同)干燥,攪拌0.5h,過濾;濾液轉入100L反應釜中,45℃減壓濃縮掉大部分有機溶劑,殘余溶液直接投下一步反應;

(2)100L反應釜氮氣保護,投入MAP、DMF及上步殘余溶液,攪拌溶解;降溫至0~5℃,開始滴加二異丙基乙胺,反應體系保持0~5℃反應過夜，TLC(氯仿:甲醇=10:1)監(jiān)測反應進程;反應結束后,將反應液轉入裝有乙酸乙酯和純水混合溶劑的200L萃取罐中,攪拌，分層,分出有機層;有機層用0.7%HCl溶液洗滌一次，然后用5%NaHC03溶液洗滌一次，,再用5%NaCl溶液洗滌;分出有機層,加入適量活性炭并用無水硫酸鈉干燥,攪拌0.5h,過濾;濾液轉入200L反應釜中,45℃減壓脫干溶劑,殘余物加入120L甲醇,劇烈攪拌:1~2h殘余物固化,待大量固體形成,并成為粉末狀后,離心收集固體,并用少量甲醇洗滌,40℃減壓干燥不少于6h,得縮合物粗品;100L反應釜加入縮合物和四氫呋喃(w/v=1/3),攪拌升溫至35~40℃,固體很快溶解,再加入活性炭，保溫攪拌0.5h,過濾,濾液轉入500L反應釜中,加入甲醇,攪拌析晶,固體析出后攪拌過濾,40℃減壓干燥不少于6h,得到縮合物精制品;

(3)將縮合物、鈀炭、水和乙酸乙酯小心倒入500L高壓氫化釜中,蓋上釜蓋，上緊螺栓，并進行仔細檢查;進行抽真空和氫氣置換3次;加壓至2Mpa,20士3℃反應3~5h,直到壓力穩(wěn)定為止,再繼續(xù)反應1h,泄壓開釜，氦氣置換掉氫氣后,將物料從反應釜放出,過濾鈀炭，濾液轉入 200L萃取釜中分液,水相加入異丙醇,用乙酸乙酯萃取兩遍;將水相轉移至500L的反應釜中,先滴加異丙醇(三倍水相體積),20~25℃析晶,待大量固體析出后(1h后),補滴加異丙醇(一倍水相體積),繼續(xù)攪拌析晶,2h后,加冰浴降溫繼續(xù)析晶0.5h;過濾收集固體;經(jīng)40℃減壓干燥不少于8h,得多尼培南粗品;

(4)200L溶解罐中加入純化水,加熱至大約50℃,投入多尼培南粗品,攪拌至完全溶解;立刻撤去加熱,加入活性炭攪拌15~30min,過濾,濾液再經(jīng)除菌過濾,轉入無菌生產(chǎn)區(qū)50L結晶釜中，20~25℃攪拌0.5h,有固體析出;降溫至0~5℃,攪拌1~2h,緩慢滴入異丙醇(經(jīng)除菌過濾),約1h滴完;滴畢,繼續(xù)降溫至-5~0℃左右,繼續(xù)攪拌析晶3~4h;過濾收集固體，經(jīng)35℃減壓干燥不少于5h,得多尼培南純品。

參考文獻

[1] 海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司. 一種多尼培南的制備方法:CN201510612028.5[P]. 2016-01-20.