簡(jiǎn)介

司帕生坦是美國(guó)BMS公司研發(fā)的首創(chuàng)性抗高血壓藥物，也是首個(gè)減少免疫球蛋白A腎病蛋白尿的非免疫抑制藥物，這款藥物的研發(fā)歷時(shí)三十年，從二十世紀(jì)九十年代啟動(dòng)內(nèi)皮素受體拮抗劑研究，發(fā)現(xiàn)磺酰氨基噻唑苗頭化合物開始，到 2023年作為雙靶標(biāo)藥物成功上市，整個(gè)研發(fā)過程完全依托藥物化學(xué)構(gòu)效關(guān)系的實(shí)驗(yàn)探索。司帕生坦是血管緊張素II受體和內(nèi)皮素A受體雙功能拮抗劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)借用了血管緊張素II受體拮抗劑厄貝沙坦的重要片段，研究人員基于兩個(gè)受體結(jié)合域的相似性，在聯(lián)苯骨架上完成了部分結(jié)構(gòu)的移栽改造，且司帕生坦對(duì)兩個(gè)受體具備相近的活性強(qiáng)度，這一特性為臨床的劑量設(shè)計(jì)和用藥方案制定提供了重要便利。除了發(fā)揮降壓作用，司帕生坦還能有效減少免疫球蛋白A腎病和局灶節(jié)段性腎小球硬化癥患者的蛋白尿，是目前首個(gè)針對(duì)免疫球蛋白A腎病蛋白尿的非免疫抑制類藥物[1]。

司帕生坦的性狀

結(jié)構(gòu)優(yōu)化進(jìn)展

司帕生坦的研發(fā)背景源于高血壓臨床治療的實(shí)際需求，高血壓作為多因素引發(fā)的心血管疾病，現(xiàn)有鈣拮抗劑、普利類、沙坦類等多種單一靶點(diǎn)降壓藥，但多數(shù)患者的血壓難以通過單一藥物得到有效控制，而司帕生坦針對(duì)的AT?和ET?靶點(diǎn)，對(duì)應(yīng)人體中血管緊張素II和內(nèi)皮素I兩種強(qiáng)力縮血管多肽，二者存在雙向正反饋機(jī)制，是治療高血壓的理想靶標(biāo)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)同時(shí)阻斷這兩個(gè)靶點(diǎn)的降壓和心血管保護(hù)效果優(yōu)于單靶標(biāo)，這也成為司帕生坦研發(fā)的核心理論支撐，而在司帕生坦上市前，相關(guān)AT?和ET?拮抗劑均為單一靶點(diǎn)藥物，且ET?拮抗劑主要用于肺動(dòng)脈高壓治療，雙靶標(biāo)降壓藥存在臨床空白。

司帕生坦的研發(fā)起點(diǎn)是20世紀(jì)90年代BMS公司的化合物庫普篩工作，研究人員發(fā)現(xiàn)抗菌藥磺胺噻唑可抑制ET與血管平滑肌細(xì)胞的結(jié)合，這一苗頭化合物為司帕生坦的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)，隨后研究人員針對(duì)含磺酰胺的雜環(huán)化合物開展活性評(píng)價(jià)，得出的構(gòu)效關(guān)系結(jié)論為司帕生坦后續(xù)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化指明了方向，包括噻唑可被3,4-二甲基異噁唑置換、苯環(huán)對(duì)位氨基需連接適宜體積疏水片段等，這些關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)成為司帕生坦研發(fā)過程中結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的重要依據(jù)。司帕生坦的研發(fā)過程中經(jīng)歷了多輪化合物結(jié)構(gòu)演化，研究人員先保持3,4-二甲基異噁唑氨磺酰基不變探索芳香氨基片段，發(fā)現(xiàn)萘為母核的1,5-取代模式化合物能增強(qiáng)活性，其中5-二甲氨基化合物的ET?受體拮抗活性最強(qiáng)，且在DOCA大鼠高血壓模型中證實(shí)其口服吸收性，這一階段的研究為司帕生坦的核心骨架設(shè)計(jì)積累了關(guān)鍵數(shù)據(jù)，也讓研究人員明確了提升化合物親脂性對(duì)增強(qiáng)司帕生坦研發(fā)中關(guān)鍵中間體活性的重要性[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 郭宗儒. 作用于雙靶標(biāo)的首創(chuàng)性抗高血壓藥物司帕生坦 [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2025, 60 (08): 2643-2648. DOI:10.16438/j.0513-4870.2023-0445.