介紹
貝尼地平（Benidipine）是一種二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，常應(yīng)用于高血壓、心絞痛等心血管疾病的治療中。其不僅具有長效降壓作用，還能對(duì)腎、心臟進(jìn)行保護(hù)。
圖一貝尼地平
藥理與臨床特性
貝尼地平與傳統(tǒng)鈣通道阻滯劑不同，它能同時(shí)阻斷L-、N-和T-型鈣通道，通過減少鈣離子內(nèi)流發(fā)揮血管擴(kuò)張作用，進(jìn)而降低血壓并改善心肌供血，可降低腎小球內(nèi)壓力、減少血漿醛固酮水平，從而減少白蛋白尿，延緩腎病進(jìn)展；同時(shí)，通過促進(jìn)一氧化氮生成，它還能發(fā)揮冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張作用，減輕心肌缺血再灌注損傷。
藥代動(dòng)力學(xué)
貝尼地平為消旋體混合物，包含兩種光學(xué)異構(gòu)體：(S)-(S)-(+)-α-貝尼地平和(R)-(R)-(-)-α-貝尼地平。其中，(S)-(S)-(+)-α-異構(gòu)體的降壓活性是(R)-(R)-(-)-α-異構(gòu)體的100倍，且受體結(jié)合親和力更高，是貝尼地平發(fā)揮藥理作用的主要活性成分。成人口服后，貝尼地平吸收迅速，4mg和8mg劑量下的達(dá)峰時(shí)間（tmax）分別為0.5小時(shí)和0.75小時(shí)，最大心血管效應(yīng)出現(xiàn)在給藥后約2小時(shí)，且因其脂溶性高、與細(xì)胞膜親和力強(qiáng)、從結(jié)合位點(diǎn)解離緩慢的特性，呈現(xiàn)長效降壓效果。
對(duì)映體選擇性處置
貝尼地平在人體內(nèi)存在顯著的對(duì)映體選擇性代謝差異。健康受試者單次口服8mg消旋體貝尼地平后，(S)-(S)-(+)-α-異構(gòu)體的血漿暴露量顯著高于(R)-(R)-(-)-α-異構(gòu)體，(S)-(S)-(+)-α-異構(gòu)體的最大血藥濃度（Cmax）為1.7ng/ml。
這種選擇性處置差異可能與兩種異構(gòu)體在吸收、分布、代謝過程中的差異相關(guān)。貝尼地平主要通過細(xì)胞色素P450（CYP）3A4和CYP3A5代謝，且兩種異構(gòu)體的代謝速率無明顯立體選擇性，但體內(nèi)過程中，首過代謝差異、組織分布特異性及轉(zhuǎn)運(yùn)體參與等因素共同導(dǎo)致了血漿暴露量的顯著差異。此外，以咪達(dá)唑侖口服清除率評(píng)估的CYP3A活性與貝尼地平兩種異構(gòu)體的口服清除率無顯著相關(guān)性（rs分別為-0.324和-0.137，P均>0.05），除CYP3A代謝能力外，P-糖蛋白（P-gp）等轉(zhuǎn)運(yùn)體也參與了貝尼地平的體內(nèi)處置。貝尼地平對(duì)P-gp介導(dǎo)的地高辛轉(zhuǎn)運(yùn)具有強(qiáng)效抑制作用，且自身脂溶性高。
圖二 有無利福平下的對(duì)映體濃度變化
聯(lián)用利福平的影響
藥代動(dòng)力學(xué)相互作用
利福平作為CYP3A4的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，可顯著影響CYP3A底物的體內(nèi)代謝。健康受試者每日口服600mg利福平連續(xù)10天后，貝尼地平兩種異構(gòu)體的血漿暴露量均顯著降低，且這種影響呈現(xiàn)非對(duì)映體選擇性。與單獨(dú)給藥相比，合用利福平后，(S)-(S)-(+)-α-異構(gòu)體的Cmax和AUC幾何平均比值（GMR，95%CI）分別為0.14（0.10-0.18）和0.12（0.08-0.18），即暴露量分別降低86%和88%；(R)-(R)-(-)-α-異構(gòu)體的Cmax和AUCGMR分別為0.10（0.06-0.17）和0.10（0.06-0.17），暴露量均降低90%。同時(shí)，兩種異構(gòu)體的口服清除率均增加約10倍，其中(S)-(S)-(+)-α-異構(gòu)體增加8.41倍，(R)-(R)-(-)-α-異構(gòu)體增加9.99倍，且兩者的增加幅度無顯著差異（P=0.234）。
利福平主要影響貝尼地平的生物利用度，而非全身清除率。合用利福平后，貝尼地平兩種異構(gòu)體的達(dá)峰時(shí)間（tmax）和消除半衰期（t1/2）均無顯著變化（P>0.05）。通過誘導(dǎo)腸道和肝臟CYP3A4活性，加速藥物首過代謝，從而降低口服生物利用度。此外，個(gè)體間清除率增加幅度差異顯著。
藥效學(xué)影響
盡管利福平顯著降低了貝尼地平的血漿暴露量，但其降壓藥效并未受到明顯影響。單次口服8mg貝尼地平后，無論是否合用利福平，受試者的收縮壓和舒張壓均顯著下降，合用利福平組的收縮壓最大降幅（ΔEmax）為12.5±3.4mmHg，舒張壓ΔEmax為16.7±8.1mmHg；單獨(dú)給藥組的收縮壓ΔEmax為10.4±6.1mmHg，舒張壓ΔEmax為15.2±10.5mmHg，兩組間無顯著差異。同時(shí)，心率變化及血壓也未因利福平合用而出現(xiàn)顯著差異[1]。
參考文獻(xiàn)
[1]Eun Y S ,Thu T P N ,May C C , et al.Effect of rifampin on enantioselective disposition and anti-hypertensive effect of benidipine.[J].British journal of clinical pharmacology,2019,85(4):737-745.DOI:10.1111/bcp.13848.