3-(吡咯烷-2-基)吡啶(又稱去甲煙堿、Nornicotine)，是一種含氮雜環(huán)生物堿，為尼古丁的去甲基代謝產(chǎn)物，具有手性中心。3-(吡咯烷-2-基)吡啶的外消旋體為黃色液體，在丙酮、氯仿、甲醇等有機(jī)溶劑中可溶，是合成尼古丁類衍生物、nAChR調(diào)節(jié)劑的關(guān)鍵中間體。

制備方法

步驟一、制備N?叔丁氧羰基?(R,S)?去甲煙堿

向干燥的雙頸瓶中加入N?叔丁氧羰基?DL?脯氨酸(57.0g，264.8mmol)、3?溴吡啶(27.6g，174.7mmol)、二[2?(2,4?二氟苯基)?5?三氟甲基吡啶][2?2'?聯(lián)(4?叔丁基吡啶)]銥二(六氟磷酸)鹽(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6)(2.0g，1.8mmol)、氯化鎳(II)乙二醇二甲醚絡(luò)合物NiCl2·glyme(3.9g，17.8mmol)、4,4'?二叔丁基?2,2'?聯(lián)吡啶(7.1g，26.5mmol)和碳酸銫(172g，527.6mmol)，之后加入N,N?二甲基甲酰胺(880mL)，氮?dú)庵脫Q，在450nm的藍(lán)光光照和40℃下反應(yīng)72h。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入飽和碳酸氫鈉溶液(2.0L)，并用乙酸乙酯(800mL*3)萃取，有機(jī)層再用飽和氯化銨溶液(1.0L*2)洗滌，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸 餾除去溶劑，之后進(jìn)行硅膠柱層析，以石油醚?乙酸乙酯的體系作為洗脫劑，分離得到中間體N?叔丁氧羰基?(R,S)?去甲煙堿(30.0g，120.8mmol)，產(chǎn)率69％，呈無色油狀。

步驟二、制備3-(吡咯烷-2-基)吡啶

向1000mL的干燥的雙頸瓶中加入由步驟一制備所得到的N?叔丁氧羰基?去甲煙堿(34.7g，139.8mmol)和二氯甲烷(480mL)，氮?dú)庵脫Q，于0℃下逐滴滴加三氟乙酸(90.0mL，1211.6mmol)，反應(yīng)30min后，移至20℃反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后，于0℃下向反應(yīng)體系中緩慢加入氫氧化鈉溶液(5.0M，300mL)，攪拌10min，后加入二氯甲烷(300mL*3)萃取，有機(jī)層再用飽和氯化銨溶液(500mL)洗滌，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得3-(吡咯烷-2-基)吡啶(18.2g，123mmol)，產(chǎn)率88％，呈無色油狀[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 湖北和諾生物工程股份有限公司. 一種尼古丁的制備方法:CN202210773807.3[P]. 2024-01-09.