背景及概述[1-2]
5-HT4受體對內(nèi)臟敏感性和胃腸運動功能起關(guān)鍵作用，具有調(diào)整胃腸道自律功能，調(diào)節(jié)多種因素引起的胃腸功能紊亂，使胃腸功能恢復(fù)正常。馬來酸替加色羅與5-HT4受體結(jié)合能力是與其它5-HT亞型受體結(jié)合能力的25-200倍。通過選擇性作用于5-HT4受體，增加結(jié)腸細(xì)胞的Cl+和H2O的分泌，提高健康人的胃、小腸和結(jié)腸傳輸，提高便秘型IBS病人的小腸傳輸，刺激胃腸蠕動反射，恢復(fù)受損的胃腸動力，調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺，對IBS的兩種主要癥狀腸道動力學(xué)和痛覺敏感性都有作用；尤其在對直腸進(jìn)行擴(kuò)張時，馬來酸替加色羅抑制直腸的傳入沖動，并且還減少對有害的結(jié)腸擴(kuò)張所造成的假性影響反應(yīng)。因此，是一種全新的IBS治療藥。5-HT4受體激動劑有吲哚烷基胺類(如5-羥色胺)，苯甲酰胺類(如西沙必利)，苯并咪唑酮類(如BIMU8)，所有這些配體通常都沒有選擇性，和其它的單胺受體能同樣很好結(jié)合，從而引起其它方面如心血管系統(tǒng)副作用，限制了其臨床應(yīng)用?！?/p>
馬來酸替加色羅是一種屬于五羥色胺的衍生物氨胍吲哚類化合物，首次被證實能緩解腸易激綜合征(IBS)引起的腹部疼痛和不適、腹脹以及便秘的藥物，為5-HT4受體部分激動劑類新藥中的個藥物，屬于胃動力藥及止吐藥。于2002年7月24日獲得FDA(國家藥品監(jiān)督管理局)批準(zhǔn)，用于以便秘為主要腸道癥狀的(C-IBS)的女患者的短期治療。隨著對胃腸道5-HT4受體及其亞型的深入研究和認(rèn)識以及馬來酸替加色羅的臨床應(yīng)用觀察，發(fā)現(xiàn)馬來酸替加色羅對于多種胃腸道功能性疾病均有一定的治療作用。因而，對馬來酸替加色羅的藥理機(jī)制以及臨床療效的研究越顯得必要，為臨床的有效運用尤其在治療胃腸道疾病方面提供參考和理論依據(jù)。
藥理作用[1]
1. 促進(jìn)胃腸動力作用 馬來酸替加色羅與5-HT4受體高親和力地結(jié)合后先激動5-HT4受體，進(jìn)而激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增多，而cAMP又可激活其依賴性蛋白激酶(PKA)，使細(xì)胞膜K+通道關(guān)閉，Ca2+通道開放，而增強(qiáng)的Ca2+電流可介導(dǎo)Cl+分泌，從而改善腸道分泌功能：Cl+與H+結(jié)合形成HCl具有殺菌、促進(jìn)胰液、膽汁和腸分泌的作用，形成的酸性循環(huán)利于鈣、鐵的吸收。另一方面，通過觸動腸內(nèi)膜的生理反射，來刺激腸道嗜鉻細(xì)胞釋放鈣基因相關(guān)蛋白(CGRP)、血管活性腸肽(VIP)和P物質(zhì)(SP)，使結(jié)腸近端收縮及遠(yuǎn)端舒張，促進(jìn)結(jié)腸蠕動，從而加速結(jié)腸內(nèi)容物的通過。因此，馬來酸替加色羅可縮短小腸和結(jié)腸運轉(zhuǎn)時間，治療便秘、增加排便次數(shù)、軟化糞便，并同時改善患者的胃腸道癥狀，如腹痛、腹部不適及腹脹。馬來酸替加色羅還可促進(jìn)胃排空，且在男性病患者中更加明顯。
2. 改善內(nèi)臟高敏感性 內(nèi)臟高敏感是指引起內(nèi)臟疼痛或不適刺激的閾值降低、內(nèi)臟對生理性刺激產(chǎn)生不適感或?qū)π源碳し磻?yīng)強(qiáng)烈的現(xiàn)象。研究者發(fā)現(xiàn)：在IBS患者的腸道內(nèi)給予較小的球囊牽張刺激即可引起患者明顯的腹部不適癥狀。目前認(rèn)為內(nèi)臟高敏感性是消化道功能性疾病的一個重要的病理生理學(xué)機(jī)制。其它功能性胃腸病(FGID)患者同樣發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟對牽張刺甚至對化學(xué)刺激產(chǎn)生高敏感現(xiàn)象，同時還表現(xiàn)在內(nèi)臟-軀體牽涉痛的異常放大。馬來酸替加色羅還可調(diào)節(jié)腸易激綜合癥(IBS)患者的內(nèi)臟感覺。研究認(rèn)為，馬來酸替加色羅可調(diào)節(jié)貓直腸壁內(nèi)機(jī)械性受體，減少傳入纖維的敏感性。多項臨床研究表明，馬來酸替加色羅可改善IBS患者的腹痛癥狀，減少直腸擴(kuò)張時的信號傳入，并降低由此引起的腹部緊張和疼痛[6]。此外，馬來酸替加色羅可改善FD患者胃低容受性舒張功能，增加患者對胃內(nèi)容量刺激的感覺閾值及疼痛1-7值；對功能性胃灼燒感患者使用馬來酸替加色羅后患者食管腔內(nèi)可耐受更大的容量及壓力刺激。
藥代動力學(xué)[2]
本品口服吸收迅速，達(dá)峰時間約為1小時。血液循環(huán)中本品有98%與血漿中α1–酸糖蛋白結(jié)合。人靜注本品，廣泛分布到血管外組織，穩(wěn)態(tài)分布容積為368±223升。本品在胃內(nèi)通過胃酸催化水解代謝成無藥理活性的主要代謝產(chǎn)物5–甲氧基–吲哚–3–羧基葡糖苷酸或直接葡糖苷酸化生成3種N–葡糖苷酸同分異構(gòu)體。人單劑口服6mg，半衰期為8.6±5.4小時；靜注3mg血漿清除率為77±15L/h，半衰期為11±5小時?？诜┝恐?/3以原藥形式隨糞便排泄，1/3以主要代謝物形式經(jīng)腎隨尿液排泄。本品和其代謝物透過血腦屏障的比率極低。
適應(yīng)證[2]
替加色羅用于女性便秘型腸易激綜合征，緩解腹痛、腹脹、便秘等癥狀的短期治療。
劑量與用法[2]
每次6mg，每日2次，飯前口服。
注意事項[2]
①已知對該活性成分或任何賦形劑過敏者禁用。②腎功能嚴(yán)重?fù)p害、中重度肝功能損害者禁用。③患有腸梗阻、癥狀性膽囊疾病、可疑肝胰壺腹括約肌功能紊亂或有腸粘連病史者禁用。④哺乳期婦女禁用。⑤腹瀉或與腸易激綜合征相關(guān)的復(fù)發(fā)性、增加胃腸道動力而可能導(dǎo)致腹瀉的患者慎用。⑥輕中度腎功能不全及輕度肝功能不全者慎用。⑦服藥期間如出現(xiàn)新的腹痛或腹痛加劇，應(yīng)停用。在治療的周內(nèi)有可能出現(xiàn)腹瀉癥狀，此后腹瀉癥狀會隨著治療而消失。但如果出現(xiàn)腹瀉癥狀加重，應(yīng)及時咨詢醫(yī)生。⑧其他不良反應(yīng)包括：腹痛、腹鳴、排氣增多、口干、惡心、腹脹、頭痛、頭暈、偏頭痛、腿部疼痛及意外損傷、關(guān)節(jié)病、背痛、流感樣癥狀、痔瘡、ALT、AST升高。⑨不推薦兒童、孕婦使用。⑩使用中可能導(dǎo)致心血管缺血。如使用后出現(xiàn)心動過速、低血壓、心慌等癥狀，患者應(yīng)立即停藥，并及時到醫(yī)院做檢查。
制劑規(guī)格[2]
片劑：2mg；6mg。膠囊劑：6mg。
制備[4]
馬來酸替加色羅的合成包括以下步驟：
（1）S-甲基氨基異硫脲的合成：冰水浴下在50L反應(yīng)釜中加入20kg無水乙醇，攪拌，逐步加入氨基硫脲5kg。量取碘甲烷9.3kg，加入反應(yīng)釜中，分批緩慢加入碳酸鉀7.5kg，反應(yīng)約20min后有大量白色固體析出，并伴有氣泡生成。繼續(xù)反應(yīng)8h后，TLC檢測反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。將所得反應(yīng)液減壓蒸餾70℃蒸去溶劑。此步收率：90%。
（2）N-戊基-N-氨基胍的合成：將步蒸去溶劑的反應(yīng)產(chǎn)物加入無水乙醇中，向其中加入3.8L正戊胺，升溫至60℃有氣體（硫醇）產(chǎn)生，采用飽和的氫氧化鈉溶液吸收尾氣。TLC檢測終點，5.5h后反應(yīng)完全。此步收率89%。
（3）替加色羅的合成：將5-甲氧基吲哚-3-醛直接加入到上步反應(yīng)液中，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至5-6。反應(yīng)溫度為25-50℃，反應(yīng)時間為1-2h。
主要參考資料
[1] 馬來酸替加色羅的藥理研究
[2] 替加色羅概述
[3] 醫(yī)師案頭用藥參考
[4] CN201310356403.5馬來酸替加色羅的制備方法